De epigenetica is een van de spannendste onderzoeksgebieden. Vroeger dacht men dat alles in de genen zat, maar tegenwoordig weet men dat slechts ongeveer 20% direct wordt geërfd en de resterende 80% van onze levensduur wordt bepaald door epigenetische veranderingen.
De gemiddelde volwassene bestaat uit het immense aantal van ongeveer 100 000 000 000 000 cellen. Met enkele uitzonderingen, zoals rijpe rode bloedcellen, hebben al deze cellen een celkern waarin het menselijke genoom zich bevindt. Deze term kennen we al van de eerste Hallmark of Aging – de genomische instabiliteit. Daarom is het genoom een term die vereenvoudigd de totaliteit van de erfelijke informatie van een individu aanduidt. Dit zijn informatie voor de productie van eiwitten die het uiterlijk van het lichaam mede bepalen en veranderen.
En wat doet de epigenetica nu? Vereenvoudigd gezegd bepaalt de epigenetica welke informatie wordt afgelezen en welke niet. Wij laten je hier zien welke effecten de epigenetica kan hebben en wat epigenetische veranderingen met de leeftijd te maken hebben.
Wat doet de epigenetica?
In elke cel bevindt zich dezelfde erfelijke informatie. Hoe kan het dan zijn dat sommige cellen spiercellen worden en andere weer huidcellen? Het antwoord ligt verborgen in de celkern.
Wij mensen hebben namelijk niet alleen een genoom, maar ook een epigenoom.Het epigenoom is een verzameling chemische veranderingen aan het DNA, die praktisch als een schakelaar werkt. Veel genen hebben zo'n schakelaar. Is de schakelaar AAN, dan wordt het gen "geëxprimeerd", dat wil zeggen: het bouwplan wordt in de praktijk gebracht en daarmee wordt het gewenste eiwit geproduceerd. Is het gen uitgeschakeld (UIT), dan wordt het als stil beschouwd en wordt er geen eiwit geproduceerd.
Misschien ter verduidelijking. Stel je voor dat je DNA de tekst in een boek is. Je leest echter nooit het hele boek, omdat het veel te groot is, maar altijd alleen delen ervan. Om te onthouden welke delen je wilt lezen, heb je kleine Post-It briefjes aan het begin en het einde van de tekstpassage geplakt. Deze Post-it briefjes zijn jouw epigenetische markers.
Chemisch uitgedrukt zijn het gemethyleerde plaatsen op jouw DNA.Je verandert daarbij niet je DNA op zich, maar bepaalt welke secties gelezen worden – en welke juist niet. Om het geheel nog ingewikkelder te maken: De tekstsecties veranderen in je leven. Soms worden passages uit het ene hoofdstuk gelezen en soms passages uit het andere hoofdstuk. En het hangt ook af van welke cel je bekijkt.
Wist je? De epigenetica wordt gebruikt, om de biologische leeftijd te meten . Op basis van eiwitten in je wangcellen en moderne algoritmen kan inmiddels vrij nauwkeurig worden berekend hoe oud een lichaamscel is in vergelijking met de chronologische leeftijd. Precies deze techniek wordt ook gebruikt bij onze biologische leeftijdstest.
De diversiteit van genen
Elk gen bevat het bouwplan voor één of meerdere eiwitten.Dit wordt mogelijk gemaakt door een proces dat "alternatief splicing" wordt genoemd. Dit betekent dat niet altijd de volledige informatie van een gen wordt afgelezen of gebruikt, maar dat voor sommige eiwitten slechts delen daarvan worden gebruikt.
Bijgevolg overschrijdt het aantal eiwitten het aantal genen aanzienlijk: Als de wetenschap vandaag de dag uitgaat van 20.000 tot 25.000 menselijke genen, wordt het aantal eiwitten bij de mens geschat op 80.000 tot 400.000. Nauwkeuriger uitspraken zijn momenteel moeilijk te doen, omdat het onderzoek nog ver verwijderd is van het ontcijferen van alle eiwitten.
Een baanbrekende ontwikkeling van het bedrijf DeepMind zal hier zeker helpen, die met behulp van een neuraal netwerk genaamd AlphaFold een software hebben ontwikkeld die de 3D-structuur van eiwitten kan voorspellen.
De rol van epigenetische fixatie
De epigenetica, ook wel epigenetische fixatie of epigenetische imprinting genoemd, is de reden waarom uit cellen met dezelfde voorwaarden verschillende celtypen zich ontwikkelen. Ze hebben allemaal hetzelfde genoom, maar verschillende epigenomen die hen vertellen welke eiwitten geproduceerd moeten worden en wat voor soort cellen ze uiteindelijk moeten zijn.
Bovendien is epigenetica, althans volgens de huidige stand van onderzoek, gedeeltelijk erfelijk. Onderzoek naar epigenetica is nog een vrij jong veld, maar er zijn al enkele spannende resultaten.
Wist je dat? Nadat we hebben ontdekt dat we met behulp van epigenetische veranderingen de biologische leeftijd kunnen achterhalen, rijst nog de vraag hoe we deze kunnen beïnvloeden.Naast sport en vasten zijn er ook enkele moleculen die ons kunnen helpen bij het verlagen van de biologische leeftijd. Voorop staat calcium-alfa-ketoglutaraat (Ca-AKG). In menselijke studies kon het de biologische leeftijd met tot 7 jaar verlagen! Daarnaast helpt het ook bij de opbouw van spieren en botten en ondersteunt het onze mitochondriën.
De combinatie met calcium zorgt voor een betere AKG-bioavailability in het organisme.
Is de epigenetica gedeeltelijk verantwoordelijk voor de epidemie van overgewicht?
Volgens cijfers van de WHO is het aantal mensen met overgewicht sinds 1975 verdrievoudigd. Wereldwijd zouden er in 2016 1,9 miljard mensen overgewicht hebben gehad.
Overgewicht, vooral ernstig overgewicht met een hoog visceraal vetpercentage, vormt een risico voor veel leeftijdsgebonden aandoeningen, zoals diabetes mellitus en hart- en vaatziekten.
Maar waar komt deze sterke toename van overgewicht vandaan? Een groot deel wordt veroorzaakt door ongezonde eetgewoonten en te weinig beweging, maar ook de epigenetica speelt hier een rol.
Verschillende dierexperimenten wijzen erop dat kinderen van overgewichtige ouders epigenetische patronen overdragen die een aanleg voor snellere gewichtstoename met zich meebrengen. Het belangrijke punt in de experimenten was: Het is vaak niet de geërfde genetica, maar het geërfde epigenetische patroon.
Het goede nieuws is echter dat dit patroon doorbroken kan worden door z.B. door middel van de juiste voeding de schadelijke epigenetische markers te vervangen door nieuwe, voordeligere.Hoe precies zoiets er ook bij mensen uit kan zien, moet echter nog verder onderzocht worden.
Epigenetische veranderingen en veroudering
Het epigenoom verandert, in tegenstelling tot de starre DNA-matrix van het genoom, gedurende het hele leven. Veranderingen treden bijvoorbeeld op tijdens de fysiologische ontwikkeling, maar ook omgevingsfactoren zoals stress, ziekte of voeding hebben invloed en niet alle veranderingen zijn ten goede.
Verschillende instellingen van de epigenetica veroorzaken de veranderingen. Deze complexiteit is ook de reden waarom we onze aandacht exemplarisch slechts op één, maar zeer belangrijk epigenetisch mechanisme richten: de DNA-methylering.
Dit vreemde woord verwijst naar de overdracht van speciale chemische moleculen, de methylgroepen, op de DNA.De resterende chemische fijnheden laten we, om redenen van begrijpelijkheid, achterwege. Als gevolg van het aanbrengen van deze chemische groepen, verandert de architectuur van het DNA. Waar bij de bouw van een huis de stabiliteit lijdt, is bij het DNA het aflezen van eiwitten alleen nog maar veranderd mogelijk. Om nogmaals terug te grijpen naar onze analogie van het begin. De DNA-methylaties zijn de gekleurde Post-it notities die je vertellen of je de tekst erachter wilt lezen of niet.
Chemische reacties in het lichaam, en daarmee ook de overdracht van methylgroepen, vereisen doorgaans de aanwezigheid van enzymen, omdat deze de optimale voorwaarden scheppen. Dienovereenkomstig zijn ook hier enzymen nodig, de zogenaamde DNA-methyltransferasen (enzymen die de methylgroepen op het DNA overdragen).Wat heeft deze toch vrij complexe input nu met veroudering te maken?
Nieuwere onderzoeken hebben aangetoond dat met de voortgang van de tijd steeds meer methylgroepen aan het DNA binden. Epigenetische veranderingen nemen met de leeftijd dus in totaal toe – een omstandigheid die de Horvath-Clock benut.
Progerie en DNA-methylatie
Ter herinnering: Progerie is een groep van aandoeningen met een opvallend (tot 10-voudig) verhoogde verouderingssnelheid. Zo is het bijvoorbeeld mogelijk dat een tienjarig meisje met progerie een biologische leeftijd van 70 jaar heeft. Meer details over progerieën vind je bij de eerste Hallmark of Aging, de genomische instabiliteit.
Bij deze personen en eveneens getroffen muizen vonden onderzoekers in grote delen vergelijkbare methylatiepatronen, zoals bij gezonde personen op hoge leeftijd. Een verband tussen DNA-methylatie en leeftijd is dus al aanwezig. Wat nog ontbreekt, is een directe experimentele bewijs dat de levensduur van het organisme kan worden verlengd door verandering van de DNA-methylatiepatronen.
DNA-methylatie
Epigenetische veranderingen – Vooruitzicht
In tegenstelling tot DNA-mutaties zijn epigenetische veranderingen omkeerbaar. Op basis van dit feit ontstaan mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe Longevity-behandelingen. De totaliteit van het huidige wetenschappelijke bewijs suggereert dat het begrijpen en manipuleren van het epigenoom veelbelovend is voor de verbetering van leeftijdsgebonden pathologieën. Daarmee onlosmakelijk verbonden is een verlenging van de gezonde levensduur.
Als men de enorme complexiteit van de epigenetica aan de ene kant en de huidige stand van onderzoek aan de andere kant bekijkt, dan merkt men echter op, dat de inspanningen, vooral met betrekking tot de mens, nog in de kinderschoenen staan. De komende jaren en decennia zullen laten zien in hoeverre hieruit concrete aanknopingspunten voor anti-aging en preventie kunnen worden afgeleid. Tenslotte is onderzoek geen eenrichtingsverkeer naar succes – maar zeker wel een richting naar begrip en voorlichting.
In het volgende artikel van deze serie gaat het om het vierde kenmerk van veroudering: verlies van proteostase.
