Zelluläre Seneszenz beschreibt einen stabilen Stillstand des Zellzyklus, bei dem sich Zellen nicht mehr teilen, aber weiterhin metabolisch aktiv bleiben. Dieser Prozess gilt als eines der zentralen Hallmarks of Aging und wird in der Forschung intensiv mit Alterungsprozessen und altersassoziierten Veränderungen in Verbindung gebracht. Doch warum entstehen seneszente Zellen überhaupt – und sind sie schädlich oder protektiv? In diesem Artikel erfährst du, wie zelluläre Seneszenz entsteht, welche molekularen Mechanismen beteiligt sind und welche Rolle sie im biologischen Altern spielt.
Was ist zelluläre Seneszenz und was sind Zombiezellen?
Zelluläre Seneszenz ist ein stabiler Stillstand des Zellzyklus, bei dem sich Zellen nicht mehr teilen, aber weiterhin metabolisch aktiv bleiben. Umgangssprachlich werden solche Zellen als „Untote“ oder „Zombiezellen“ bezeichnet – und damit liegt man gar nicht so falsch, denn seneszente Zellen sind weder vollständig funktionsfähig noch abgestorben.
Seneszenz (von lat. senescere = altern) stellt die Endstrecke verschiedener zellulärer Stress- und Schadensprozesse dar und spielt eine bedeutende Rolle im biologischen Altern. In jungen Jahren scheint sie eine Art sicherer Zwischenzustand für entartete oder geschädigte Zellen zu sein. In unseren Artikeln zur genomischen Instabilität und zur mitochondriale Dysfunktion sind wir diesem Mechanismus bereits begegnet.
Erste experimentelle Hinweise auf dieses Phänomen lieferten in den 1960er Jahren Leonard Hayflick und Paul Moorhead. Sie beobachteten, dass sich menschliche Fibroblasten in Zellkultur nur etwa 50-mal teilen, bevor sie dauerhaft in einen Teilungsstopp übergehen. Dieses Phänomen wird als replikative Seneszenz oder – nach seinem Entdecker – Hayflick-Limit bezeichnet.
Heute weiß man, dass diese Form der Seneszenz maßgeblich durch Telomerverkürzung ausgelöst wird. Daneben existieren jedoch weitere Auslöser, die unabhängig vom Telomerabrieb eine zelluläre Seneszenz induzieren können.
Sind die Telomere zu stark abgebaut, dann beginnt entweder der apoptotische Prozess oder Zellen werden seneszent.
Wie wird Seneszenz gemessen?
Senszenz ist nicht mit einem einzelnen Laborparameter messbar. Deshalb bedienen sich Forscher sogenannten Ersatzmarkern, die indirekt einen Rückschluss erlauben. Im Fall der zellulären Seneszenz verwendet man als Marker DNA-Schäden oder die Senezenz-assoziierte β-Galaktosidase (SABG).
Neben Schäden im Bereich der Telomere tragen insbesondere zwei weitere Punkte zur zellulären Seneszenz bei: nicht-telomerische DNA-Schäden und der INK4/ARF Locus auf der DNA. Beide treten im Zusammenhang mit chronologischer Alterung auf und vermögen es Seneszenz zu induzieren.
In einer Studie aus dem Jahr 2009 wurde anhand dieser beiden Parameter eine Quantifizierung bei Mäusen durchgeführt. Dabei ergaben sich Werte von etwa 8% seneszierenden Zellen bei jungen Mäusen und ca. 17% bei sehr alten Mäusen. Das Ausmaß der zellulären Seneszenz unterscheidet sich dabei von Gewebe zu Gewebe.
Altern und zelluläre Seneszenz
Wir wissen nun, dass mit zunehmendem Alter die Menge an seneszenten Zellen zunimmt. Warum ist das so? Es werden zu viele dieser „untoten“ Zellen erzeugt oder es werden zu wenige abgebaut. Die Wahrheit liegt irgendwo in der Mitte.
Möglicherweise ist der Hauptzweck der Seneszenz die Verhinderung der Vermehrung von geschädigten Zellen und das Auslösen der Abräumung durch das Immunsystem. Seneszenz ist u.A. eine vorteilhafte Ausgleichsreaktion, um Gewebe von kaputten und eventuell sogar tumorösen Zellen zu befreien.
Der Haken beim Altern ist die mangelnde Regenerationskapazität. Damit kommt es zur Ansammlung von seneszenten Zellen, die über kurz oder lang den Schaden verschlimmern. Vielmehr ist das Sekretom der Übeltäter: Im Fall von seneszenten Zellen ist es besonders reich an entzündungsfördernden Stoffen, genannt Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). Mehr dazu erfährst du im Artikel zum Inflammaging.
Die Zellteilung als Recycling-Mechanismus ist streng reguliert im Körper.
Mitogene Signalübertragung – wenn bei der Zellteilung etwas schief geht
Neben DNA-Schäden ist eine überschießende mitogene (Zellteilung induzierende) Signalübertragung mit Seneszenz verbunden. Als Reaktion auf diese Signale kann in der Zelle Seneszenz ausgelöst werden. Der INK4a / ARF-Locus ist hierbei in der Bedeutsamkeit unübertroffen.
INK4a/ARF-Locus und p53 – zentrale Regulatoren der Seneszenz?
Das Ausmaß von p16INK4a hängt mit dem chronologischen Alter in allen analysierten Geweben zusammen. Der INK4a/ARF-Locus wurde als der genomische Ort identifiziert, der mit der höchsten Anzahl altersassoziierter Pathologien verbunden ist (Herz-Kreislauf, Diabetes, Alzheimer). p53 ist ein weiteres Protein, das Seneszenz induziert.
Wusstest du? Das Protein p16Ink4a trägt zur Aktivierung entzündungsfördernder Signale (SASP) bei, was zu einer verstärkten Entzündung und einer erhöhten Ansammlung von Fett in der Leber führen kann (NAFLD).
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Gegensätzlich, aber doch gleich?
Die Aktivierung von p16INK4a und p53 ist im Hinblick auf die Vermeidung von Tumoren eine vorteilhafte Reaktion. Wenn Schäden aber um sich greifend sind und einen großen Anteil der Zellen betreffen, erschöpft die Regenerationsfähigkeit. Unter diesen Bedingungen wird Altern beschleunigt.
Zelluläre Seneszenz – Zusammenfassung und Einordnung
Zelluläre Seneszenz ist eine nützliche kompensatorische Reaktion auf Schäden, die aber auch das Altern beschleunigen kann, wenn sich Gewebe nicht mehr ausreichend erholen können. In der richtigen Balance helfen uns seneszente Zellen, kaputte Zellen "einzufrieren", bevor sie entarten. Im Alter kann die Menge jedoch so stark zunehmen, dass Entzündungen gefördert werden.
Im nächsten Artikel dieser Reihe geht es um das achte Kennzeichen des Alterns: Stammzellerschöpfung.
