Cellulaire senescentie beschrijft een stabiele stilstand van de celcyclus, waarbij cellen zich niet meer delen, maar metabolisch actief blijven. Dit proces wordt beschouwd als een van de centrale Kenmerken van veroudering en wordt in het onderzoek intensief in verband gebracht met verouderingsprocessen en leeftijdsgebonden veranderingen. Maar waarom ontstaan senescente cellen überhaupt – en zijn ze schadelijk of beschermend? In dit artikel leer je hoe cellulaire senescentie ontstaat, welke moleculaire mechanismen betrokken zijn en welke rol ze spelen in de biologische veroudering.
Wat is cellulaire senescentie en wat zijn zombie cellen?
Cellulaire senescentie is een stabiele stilstand van de celcyclus, waarbij cellen zich niet meer delen, maar metabolisch actief blijven.In de omgangstaal worden dergelijke cellen "ondoden" of "zombiecellen" genoemd - en daarmee zit men er helemaal niet zo ver naast, want senescente cellen zijn noch volledig functioneel, noch afgestorven.
Senescente (van het Latijnse senescere = verouderen) vormt de eindfase van verschillende cellulaire stress- en schadeprocessen en speelt een belangrijke rol in de biologische veroudering. In jonge jaren lijkt het een soort veilige tussenstaat te zijn voor ontaarde of beschadigde cellen. In onze artikelen over genomische instabiliteit en mitochondriale disfunctie zijn we deze mechanismen al tegengekomen.
Eerste experimentele aanwijzingen voor dit fenomeen werden in de jaren '60 geleverd door Leonard Hayflick en Paul Moorhead. Ze observeerden dat menselijke fibroblasten in celcultuur slechts ongeveer 50 keer kunnen delen voordat ze permanent in een delingsstop gaan.Dit fenomeen wordt replicatieve senescentie of - naar zijn ontdekker - het Hayflick-limiet genoemd.
Vandaag de dag weet men dat deze vorm van senescentie voornamelijk wordt veroorzaakt door telomeerverkorting . Daarnaast zijn er echter andere triggers die onafhankelijk van telomeerverlies een cellulaire senescentie kunnen induceren.
Als de telomeren te sterk zijn afgebroken, begint ofwel het apoptotische proces of worden cellen senescent.
Hoe wordt senescentie gemeten?
Senescentie is niet met een enkele laboratoriumparameter meetbaar. Daarom maken onderzoekers gebruik van zogenaamde vervangmarkers, die indirect een conclusie mogelijk maken. In het geval van cellulaire senescentie gebruikt men als marker DNA-schade of de senescentie-geassocieerde β-galactosidase (SABG).
Naast schade aan de telomeren dragen vooral twee andere punten bij aan cellulaire senescentie: niet-telomeer DNA-schade en de INK4/ARF-locus op het DNA. Beide komen voor in verband met chronologische veroudering en kunnen senescentie induceren.
In een studie uit 2009 werd op basis van deze twee parameters een kwantificering bij muizen uitgevoerd. Hierbij werden waarden gevonden van ongeveer 8% senescente cellen bij jonge muizen en ongeveer 17% bij zeer oude muizen. De mate van cellulaire senescentie verschilt daarbij van weefsel tot weefsel.
Veroudering en cellulaire senescentie
We weten nu dat met de leeftijd de hoeveelheid senescente cellen toeneemt. Waarom is dat zo? Er worden te veel van deze "ondode" cellen geproduceerd of er worden te weinig afgebroken. De waarheid ligt ergens in het midden.
Mogelijk is het hoofddoel van senescentie de voorkoming van de vermenigvuldiging van beschadigde cellen en het uitlokken van de opruiming door het immuunsysteem. Senescentie is u.A. een voordelige compensatiereactie om weefsel van kapotte en mogelijk zelfs tumorachtige cellen te bevrijden.
Het probleem bij veroudering is de gebrek aan regeneratiecapaciteit. Dit leidt tot de ophoping van senescente cellen, die op de lange termijn de schade verergeren. Integendeel, het secretome is de boosdoener: In het geval van senescente cellen is het bijzonder rijk aan ontstekingsbevorderende stoffen, genaamd Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). Meer hierover lees je in het artikel over Inflammaging.
De celdeling als recyclingmechanisme is strikt gereguleerd in het lichaam.
Mitogene signaaloverdracht – wanneer er iets misgaat bij de celdeling
Naast DNA-schade is een overmatige mitogene (celdeling inducerende) signaaloverdracht verbonden met senescentie. Als reactie op deze signalen kan in de cel senescentie worden geactiveerd. De INK4a / ARF-locus is hierbij in betekenis ongeëvenaard.
INK4a/ARF-locus en p53 – centrale regulatoren van senescentie?
De mate van p16INK4a hangt samen met de chronologische leeftijd in alle geanalyseerde weefsels. De INK4a/ARF-locus is geïdentificeerd als de genomische locatie die verbonden is met het hoogste aantal leeftijdsgebonden pathologieën (hart- en vaatziekten, diabetes, Alzheimer). p53 is een ander eiwit dat senescentie induceert.
Wist je dat? Het eiwit p16 Ink4a bijdraagt aan de activatie van ontstekingsbevorderende signalen (SASP), wat kan leiden tot een verhoogde ontsteking en een verhoogde ophoping van vet in de lever (NAFLD).
Japanse draadboom als krachtige bron van quercetine: Quercesome is door fosfolipiden 20 keer beter opneembaar dan gewone quercetine poeder.
Tegenstrijdig, maar toch hetzelfde?
De activatie van p16INK4a en p53 is met het oog op het voorkomen van tumoren een gunstige reactie. Wanneer schade echter wijdverspreid is en een groot deel van de cellen betreft, raakt het regeneratievermogen uitgeput. Onder deze omstandigheden wordt veroudering versneld.
Cellulaire senescentie – Samenvatting en indeling
Cellulaire senescentie is een nuttige compenserende reactie op schade, maar kan ook de veroudering versnellen als weefsels zich niet meer voldoende kunnen herstellen. In de juiste balans helpen senescente cellen ons om beschadigde cellen "vast te leggen" voordat ze ontaarden. Op latere leeftijd kan de hoeveelheid echter zo sterk toenemen dat ontstekingen worden bevorderd.
In het volgende artikel van deze serie gaat het over het achtste kenmerk van veroudering: Stamceluitputting.
