Prenditi una pausa e rilassati. A noi umani piace farlo. Si potrebbe anche essere portati a dire che è nella nostra natura. Se osserviamo più da vicino la base della nostra esistenza, le cellule, allora questa idea è in realtà abbastanza vicina alla realtà molecolare. In determinate circostanze anche le cellule fanno una pausa o. basta condividere. Questa condizione è denominata senescenza cellulare.
Colloquialmente, queste cellule vengono spesso chiamate “non morti” o “cellule zombi”. E questo è abbastanza vicino alla verità, perché le cellule senescenti non sono né morte né realmente vive. Ci occupiamo di questa scoperta scientifica relativamente nuova in due articoli. Nell'articolo sui Senolitici vi mostriamo il background scientifico e vi diamo consigli scientifici su come eliminare le cellule senescenti. Questo articolo si concentra maggiormente sulla senescenza e sul suo ruolo come uno dei marchi distintivi molecolari dell'invecchiamento.
Limite di Hayflick e telomeri: come nascono i "non morti"?
Senescenza (dal latino senescente; invecchiamento) svolge un ruolo importante come fase finale di alcuni processi nel corpo. Negli articoli precedenti su instabilità genomica e su disfunzione mitocondriale abbiamo il Ho già conosciuto la senescenza. In giovane età, la senescenza sembra essere una sorta di stato intermedio sicuro per le cellule degenerate.
La senescenza cellulare è sostanzialmente un arresto stabile del ciclo cellulare. Le prime scoperte in questa direzione furono fatte dagli scienziati Leonard Hayflick e Paul Moorhead all'inizio degli anni '60. Hanno scoperto che i fibroblasti umani (cellule del tessuto connettivo) in una cultura si dividono al massimo circa 50 volte prima di fermarsi improvvisamente e invecchiare.
Ciò che è comune oggi era rivoluzionario allora. In quei tempi lontani, l’idea prevalente nella biologia cellulare era che tutte le cellule in coltura fossero immortali. Hayflick con i suoi esperimenti rovesciò questo dogma e scoprì che solo le cellule tumorali hanno questa caratteristica. Il fenomeno del limite superiore della divisione è chiamato senescenza replicativa, o dal suo scopritore: limite di Hayflick.
Attualmente sappiamo che la senescenza osservata da Hayflick è causata dal accorciamento dei telomeri. Ma ci sono anche altri stimoli, oltre all’abrasione dei telomeri, che possono innescare la senescenza cellulare.
Come si misura la senescenza?
Oltre al danno nella zona dei telomeri, altri due punti in particolare contribuiscono alla senescenza cellulare:danno al DNA non telomerico e il Locus INK4/ARF sul DNA. Entrambi si verificano in relazione all'invecchiamento cronologico e sono in grado di indurre la senescenza - questo è stato dimostrato sperimentalmente. Ma come puoi effettivamente dimostrare una cosa del genere?
Prima di tutto è importante notare che La senescenza non può essere misurata direttamente. Non esiste un parametro di laboratorio che produca un valore specifico dopo il prelievo di sangue. Per questo motivo i ricercatori utilizzano i cosiddetti marcatori surrogati, che indirettamente consentono di trarre conclusioni. Nel caso della senescenza cellulare, come marcatori vengono utilizzati il danno al DNA o β-galattosidasi associata alla senescenza (SABG).
In uno studio del 2009, la quantificazione è stata effettuata nei topi utilizzando questi due parametri. Ciò ha comportato valori di circa 8% di cellule senescenti nei topi giovani e ca. 17% nei topi molto anziani. Se si guardano i valori per organo, valori simili sono stati riscontrati anche nella pelle, nei polmoni e nella milza. I ricercatori non hanno osservato cambiamenti nel cuore, nei reni o nel tessuto muscolare.
Questo è interessante perché significa che il grado di senescenza cellulare differisce da tessuto a tessuto. Nel caso delle cellule tumorali, ad esempio, esiste la prova sperimentale che esse vengono rigorosamente monitorate dal sistema immunitario e possono successivamente essere rimosse in modo efficiente.
Invecchiamento e senescenza cellulare
Ora sappiamo che la quantità di cellule senescenti aumenta con l'età. Questa osservazione è stata fatta in numerosi studi. Perché è così? Senza entrare troppo nei dettagli, la risposta è semplice. vengono create troppe di queste celle "non morte" o troppo poche vengono distrutte. La verità sta da qualche parte nel mezzo. Tuttavia, il fatto che la ricerca sull’invecchiamento abbia ora una nuova immagine di nemico sarebbe troppo miope. La relazione non è così lineare come sembra a prima vista.
È possibile che lo scopo principale della senescenza sia molto diverso. Vale a dire la prevenzione della proliferazione delle cellule danneggiate e l'attivazione dell'eliminazione da parte del sistema immunitario. Ricordiamo che il danno al DNA è un marcatore surrogato utilizzato per quantificare la senescenza. La senescenza è u.UN una benefica reazione compensatoria per liberare il tessuto dalle cellule rotte e possibilmente anche tumorali.
Il prerequisito per questo, tuttavia, è un efficace sistema di sostituzione cellulare. Le cellule senescenti devono essere prima rimosse e successivamente sostituite affinché l'omeostasi o l'equilibrio nel tessuto viene mantenuto. Ecco il problema dell'invecchiamento.
Questo sistema di turnover tende a diventare inefficiente con l'aumentare dell'età, il che si riflette in una mancanza di capacità rigenerativa delle cellule. Ciò porta all'accumulo di cellule senescenti, che prima o poi peggiorano i danni e aumentano l'invecchiamento. Tuttavia la semplice presenza di un numero sempre crescente di celle spente non è decisiva a tal fine. Piuttosto, il secretoma è il colpevole.
Il secretome sembra misterioso all'inizio, ma è "solo" l'insieme di tutte le sostanze secrete in una cellula. Nel caso delle cellule senescenti, il secretoma è particolarmente ricco di sostanze infiammatorie e distruttive. Nella scienza è chiamato fenotipo secretivo associato alla senescenza (SASP). Puoi scoprire perché proprio queste sostanze infiammatorie possono causare problemi nel nostro articolo su Inflammaging.
La divisione cellulare come meccanismo di riciclaggio è strettamente regolata nel corpo.
Segnalazione mitogenica – quando qualcosa va storto durante la divisione cellulare
Oltre al danno al DNA, è associata un'eccessiva mitogenica (che induce la divisione cellulare) trasmissione del segnale con senescenza. Mitogen è più facile da ricordare come MITOse GENerating. La mitosi è il processo di divisione cellulare. Ci sono molti di questi cambiamenti mitogeni o oncogeni (che causano il cancro). In risposta a questi segnali, nella cellula può essere innescata la senescenza. Anche per questo esistono numerosi meccanismi, ma il locus INK4a/ARF è insuperabile per importanza.
INK4a / ARF locus e p53 – cosa si nasconde dietro le abbreviazioni?
Non allarmarti, l'argomento non è così complicato come suggerisce il titolo. Il livello di p16INK4a (la proteina generata in base al gene INK4a) è correlato all'età cronologica in tutti i tessuti analizzati, sia nei topi che negli esseri umani. Questa colossale rilevanza è notevole. Il locus INK4a/ARF (posizione sul DNA) è stato identificato in una meta-analisi (la più alta evidenza scientifica) come la posizione genomica associata al maggior numero di patologie associate all'età.
Questi includono vari tipi di malattie cardiovascolari, diabete, glaucoma e morbo di Alzheimer. p53 è un'altra proteina che induce la senescenza. Nella nomenclatura, “p” sta sempre per proteina.
Sapevi che? La proteina p16Ink4a è rilevabile anche nelle cellule epatiche senescenti. Un accumulo di queste cellule "zombi" nel tempo contribuisce all'attivazione di segnali pro-infiammatori provenienti dalle cellule, noto anche come fenotipo secretivo associato alla senescenza (SASP), che può portare ad un aumento dell’infiammazione e ad un aumento dell’accumulo di grasso nel fegato. Questo processo è spesso associato alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD).
L'albero della corda giapponese come potente fonte di quercetina: il quercesoma è 20 volte più biodisponibile grazie ai fosfolipidi rispetto alla polvere di quercetina convenzionale.
Al contrario, ma uguale?
A causa della funzione di induzione della senescenza di p16INK4a e p53, i ricercatori avanzano l'ovvia ipotesi che le due proteine contribuiscono alla fisiologia invecchiamento . L'effetto di promozione dell'invecchiamento è quindi trascurabile se si considerano i vantaggi molto più importanti nella soppressione del tumore. In realtà, l'argomento è un po' più complicato, come suggeriscono risultati contrastanti della ricerca.
Nei topi invecchiati prematuramente a causa di un danno cellulare esteso e persistente l'eliminazione di p16INK4a e p53 ha ottenuto un miglioramento nella funzione complessiva del organismo. In un altro esperimento, i topi con un leggero aumento di entrambe le proteine avevano una durata di vita più lunga. Questo beneficio in termini di sopravvivenza è stato maggiore di quanto suggerirebbe una minore incidenza di cancro.
L'attivazione delle due proteine citate è quindi una reazione vantaggiosa per quanto riguarda lo sviluppo di tumori e quindi di cancro. Ciò impedisce la diffusione di cellule mutate. Ma se il danno diventa diffuso e colpisce gran parte delle cellule del nostro corpo, allora il corpo non riesce più a tenere il passo: la capacità di rigenerarsi è esaurita. In queste condizioni, l’attivazione di INK4a/ARF è dannosa e l’invecchiamento viene accelerato.
Senescenza cellulare – conclusione
La senescenza cellulare è una utile risposta compensatoria al danno, ma può anche accelerare l'invecchiamento ed essere dannosa per la salute se i tessuti non riescono più a riprendersi adeguatamente. In definitiva, ci sono dueapprocci di intervento contraddittori derivati da studi, entrambi i quali possono dare un contributo alla longevità fino ad oggi.
Da un lato, un effetto soppressore del tumore ha effetti positivi sull'invecchiamento. D'altra parte, l'eliminazione delle cellule senescenti negli esperimenti mostra un ritardo nelle malattie legate all'età. Quindi i "non morti" non sono completamente inutili.
Probabilmente è come sempre in natura. Nel giusto equilibrio, le cellule senescenti sono benefiche per la nostra salute perché ci danno ad es.B aiutano a congelare le cellule rotte in modo che non degenerino ulteriormente. D'altra parte, il numero delle cellule senescenti può aumentare così tanto con l'età e con essa la infiammazione da favorire le malattie tipiche dell'età.
Il prossimo articolo di questa serie si concentrerà sull'ottavo segno distintivo dell'invecchiamento: Esaurimento delle cellule staminali.
