Faire une pause – se reposer. Nous, les humains, aimons faire cela. On pourrait même être tenté de dire que c’est dans notre nature. Si l’on regarde d’un peu plus près la base de notre existence, les cellules, cette idée est en fait déjà assez proche de la réalité moléculaire. Les cellules aussi font une pause dans certaines circonstances ou cessent de se diviser. On appelle cet état sénescence cellulaire.
Dans le langage courant, ces cellules sont souvent appelées « morts-vivants » ou « cellules zombies ». Et ce n’est pas très éloigné de la vérité, car les cellules sénescentes ne sont ni mortes ni vraiment vivantes. Nous abordons cette découverte encore relativement récente de la science dans deux articles.Dans l’article sur les sénolytiques nous te présentons les bases scientifiques et te donnons des conseils issus de la science pour savoir comment se débarrasser des cellules sénescentes. Dans cet article, il s’agit davantage de la sénescence et de son rôle en tant que l’un des Hallmarks of Aging.
Limite de Hayflick et télomères – comment naissent les « morts-vivants » ?
La sénescence (du lat. senescere; vieillir) joue un rôle important comme aboutissement de certains processus dans l’organisme. Dans les articles précédents sur l’instabilité génomique et sur la dysfonction mitochondriale nous avons déjà fait connaissance avec la sénescence. Dans la jeunesse, la sénescence semble être une sorte d’état intermédiaire sûr pour les cellules dégénérées.
La sénescence cellulaire est en effet fondamentalement un arrêt stable du cycle cellulaire. Les premières découvertes dans ce domaine ont été faites au début des années 1960 par les scientifiques Leonard Hayflick et Paul Moorhead. Ils ont découvert que les fibroblastes humains (cellules du tissu conjonctif) en culture se divisent au maximum environ 50 fois, avant de soudainement s’arrêter et de vieillir.
Ce qui est courant aujourd’hui était révolutionnaire à l’époque. En ces temps désormais lointains, l’opinion dominante en biologie cellulaire était que toutes les cellules cultivées sont immortelles. Hayflick a renversé ce dogme avec ses expériences et a découvert que seules les cellules cancéreuses possèdent cette caractéristique. Le phénomène de la limite de division est appelé sénescence réplicative, ou, d’après son découvreur : limite de Hayflick.
Nous savons actuellement que la sénescence observée par Hayflick est causée par le raccourcissement des télomères . Il existe cependant d’autres stimuli, en dehors de l’usure des télomères, qui peuvent déclencher la sénescence cellulaire.
Comment mesurer la sénescence ?
Outre les dommages au niveau des télomères, ce sont surtout deux autres facteurs qui contribuent à la sénescence cellulaire : les dommages à l’ADN non télomérique et le locus INK4/ARF sur l’ADN.Les deux apparaissent en lien avec le vieillissement chronologique et sont capables d’induire la sénescence – cela a été démontré dans des expériences. Mais comment prouve-t-on en fait quelque chose comme ça ?
Tout d’abord, il est important de savoir que la sénescence n’est pas directement mesurable. Il n’existe aucun paramètre de laboratoire qui, après une prise de sang, fournisse une valeur concrète. C’est pourquoi les chercheurs utilisent ce que l’on appelle des marqueurs de substitution, qui permettent une conclusion indirecte. Dans le cas de la sénescence cellulaire, on utilise comme marqueurs les dommages à l’ADN ou la β-galactosidase associée à la sénescence (SABG).
Dans une étude de l’année 2009 , une quantification a été réalisée chez des souris sur la base de ces deux paramètres. Les valeurs obtenues étaient d’environ 8 % de cellules sénescentes chez les jeunes souris et d’environ17 % chez des souris très âgées. Si l’on considère les valeurs par organe, on retrouve des valeurs similaires dans la peau, les poumons et la rate. Les chercheurs n’ont observé aucun changement au niveau du cœur, des reins ou du tissu musculaire.
C’est intéressant, car cela signifie que l’ampleur de la sénescence cellulaire varie d’un tissu à l’autre. Pour les cellules tumorales par exemple, il existe des indices expérimentaux selon lesquels elles sont strictement surveillées par le système immunitaire et peuvent ensuite être éliminées efficacement.
Vieillissement et sénescence cellulaire
Nous savons désormais que la quantité de cellules sénescentes augmente avec l’âge. Cette observation a été faite dans de nombreuses études. Pourquoi en est-il ainsi ? Sans entrer dans les détails, il existe une réponse simple à cette question. Es sont produites trop de ces cellules « mortes-vivantes » ou trop peu sont éliminées. La vérité se situe quelque part entre les deux. En faire le nouveau bouc émissaire de la recherche sur le vieillissement serait toutefois une vision trop simpliste. Le lien n’est pas aussi linéaire qu’il n’y paraît à première vue.
Il est possible que le but principal de la sénescence soit tout autre : à savoir la prévention de la prolifération des cellules endommagées et le déclenchement de leur élimination par le système immunitaire. Rappelons que les dommages à l’ADN sont un marqueur de substitution utilisé pour quantifier la sénescence. La sénescence est u.A. une réaction compensatoire avantageuse, destinée à libérer les tissus des cellules défectueuses et éventuellement même tumorales.
Cependant, la condition préalable est un système de remplacement cellulaire efficace. En effet, les cellules sénescentes doivent d’abord être éliminées puis remplacées, afin de maintenir l’homéostasie, c’est‑à‑dire l’équilibre dans les tissus. C’est précisément là que réside le problème en ce qui concerne le vieillissement.
Cet système de renouvellement a tendance à devenir inefficace avec l’âge, ce qui se traduit par une capacité de régénération cellulaire insuffisante. Il en résulte une accumulation de cellules sénescentes qui, tôt ou tard, aggravent les dommages et renforcent le vieillissement. Toutefois, la simple présence d’un nombre constamment croissant de cellules mises hors service n’est pas déterminante. Ce qui est déterminant, c’est plutôt le sécrotome de ces coupables.
Le sécrétome semble d’abord mystérieux, mais il ne s’agit « que » de l’ensemble de toutes les substances sécrétées par une cellule. Dans le cas des cellules sénescentes, le sécrétome est particulièrement riche en substances pro-inflammatoires et destructrices. En science, on l’appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Tu découvriras pourquoi exactement ces substances inflammatoires peuvent poser problème dans notre article sur l’inflammaging.
La division cellulaire, en tant que mécanisme de recyclage, est strictement régulée dans l’organisme.
Signalisation mitogène – quand quelque chose se passe mal lors de la division cellulaire
Outre les dommages à l’ADN, une signalisation mitogène (induisant la division cellulaire) excessive est associée à la sénescence. On peut se souvenir plus facilement de mitogène comme MITOse GÈNErant. La mitose est le processus de division cellulaire. Il existe un grand nombre de ces altérations mitogènes ou oncogènes (cancérogènes). En réaction à ces signaux, la sénescence peut être déclenchée dans la cellule. Là aussi, il existe une multitude de mécanismes, mais le locus INK4a / ARF est inégalé en termes d’importance.
INK4a / ARF-locus et p53 – que se cache-t-il derrière ces abréviations ?
Ne vous inquiétez pas, le sujet est loin d’être aussi compliqué que le titre le laisse supposer. L’ampleur de p16INK4a (la protéine produite à partir du gène INK4a) est liée à l’âge chronologique dans tous les tissus analysés, aussi bien chez la souris que chez l’être humain. Cette importance colossale est remarquable. Le locus INK4a/ARF (emplacement sur l’ADN) a été identifié dans une méta-analyse (plus haut niveau de preuve scientifique) comme le site génomique associé au plus grand nombre de pathologies liées à l’âge.
Celles-ci comprennent différents types de maladies cardiovasculaires, le diabète, le glaucome et la maladie d’Alzheimer. p53 est une autre protéine qui induit la sénescence. Dans le cadre de la nomenclature, « p » signifie toujours protéine.
Le saviez-vous ? La protéine p16Ink4a est également détectable dans les cellules hépatiques sénescentes. Une accumulation de ces cellules « zombies » au fil du temps contribue à l’activation de signaux pro-inflammatoires provenant des cellules, également connus sous le nom de « Senescence-Associated Secretory Phenotype » (SASP), ce qui peut entraîner une inflammation accrue et une accumulation plus importante de graisse dans le foie. Ce processus est souvent associé à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD).
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Opposés, mais tout de même semblables ?
En raison de la fonction inductrice de sénescence de p16INK4a et de p53, les chercheurs ont formulé l’hypothèse évidente selon laquelle les deux protéines contribuent au vieillissement physiologique. L’effet favorisant le vieillissement est donc négligeable si l’on considère les avantages bien plus importants en matière de suppression des tumeurs. En réalité, la thématique est toutefois un peu plus complexe, comme le laissent supposer des résultats de recherche contradictoires .
Chez des souris prématurément vieillies en raison de lésions cellulaires étendues et persistantes l’élimination de p16INK4a et de p53 a permis une amélioration de la fonction globale de l’organisme. Dans une autre expérience, des souris présentant une légère augmentation de ces deux protéines ont montré une durée de vie plus longue. Cet avantage de survie était plus important que ne le laisserait supposer une simple diminution de l’incidence du cancer.
L’activation des deux protéines mentionnées est donc une réaction avantageuse en ce qui concerne le développement de tumeurs et donc de cancers. Elle empêche la propagation des cellules mutées. Cependant, lorsque les dommages se propagent et concernent une grande partie des cellules de notre corps, l’organisme ne peut plus suivre : la capacité de régénération s’épuise.Dans ces conditions, l’activation de INK4a / ARF est défavorable et le vieillissement est accéléré.
Sénescence cellulaire – Conclusion
La sénescence cellulaire est une réaction compensatoire utile aux dommages, qui peut toutefois également accélérer le vieillissement et être préjudiciable à la santé lorsque les tissus ne peuvent plus suffisamment se régénérer. En fin de compte, deux approches d’intervention opposées issues d’études existent, qui peuvent toutes deux contribuer à la longévité à ce jour.
D’une part, un effet suppresseur de tumeur a des effets positifs sur le vieillissement. D’autre part, l’ élimination des cellules sénescentes montre dans les expériences un retard des maladies liées à l’âge. Les « morts-vivants » ne sont donc pas complètement inutiles.
Comme toujours dans la nature, tout est une question d’équilibre. En quantité adéquate, les cellules sénescentes sont bénéfiques pour notre santé, car elles nous z.Baident à « geler » les cellules endommagées afin qu’elles ne dégénèrent pas davantage. D’un autre côté, le nombre de cellules sénescentes peut augmenter tellement avec l’âge, tout comme les inflammations, que les maladies typiques du vieillissement sont favorisées.
Le prochain article de cette série portera sur le huitième marqueur du vieillissement : l’épuisement des cellules souches.
