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7. Marque de fabrique du vieillissement : La sénescence cellulaire
Longevity Magazin

7. Marque de fabrique du vieillissement : La sénescence cellulaire

Faire une pause - se reposer. C'est ce que nous aimons faire, nous les humains. On pourrait même être tenté de dire que c'est dans notre nature. Si l'on regarde d'un peu plus près la base de notre existence, les cellules, cette idée est en fait assez proche de la réalité moléculaire. Les cellules aussi font une pause dans certaines circonstances ou cessent de se diviser. On appelle cet état la sénescence cellulaire.

Dans le langage courant, ces cellules sont volontiers appelées "morts-vivants" ou "cellules zombies". Et en cela, ils sont assez proches de la vérité, car les cellules sénescentes ne sont ni mortes ni vraiment vivantes. Nous consacrons deux articles à cette découverte scientifique pourtant récente. Dans l'article sur les sénolytiques , nous te montrons le contexte scientifique et te donnons des conseils scientifiques pour te débarrasser des cellules sénescentes. Dans cet article, il est davantage question de la sénescence et de son rôle en tant que l'une des marques distinctives moléculaires du vieillissement.

Limite de Hayflick et télomères - comment se forment les "morts-vivants"?

La sénescence (du latin senescere ; vieillir) joue un rôle important comme étape finale de certains processus dans le corps. Dans les articles précédents sur l'instabilité génomique et sur le dysfonctionnement mitochondrial , nous avons déjà fait connaissance avec la sénescence. Dans le jeune âge, la sénescence semble être une sorte d'état intermédiaire sûr pour les cellules dégénérées.

La sénescence cellulaire est en effet fondamentalement un arrêt stable du cycle cellulaire. Les premières découvertes dans ce sens ont été faites au début des années 1960 par les scientifiques Leonard Hayflick et Paul Moorhead. Ils ont découvert que les fibroblastes humains (cellules du tissu conjonctif) en culture se divisent au maximum environ 50 foisavant de s'arrêter soudainement et de vieillir.

Ce qui est courant aujourd'hui était révolutionnaire à l'époque. En effet, à cette époque révolue, l'opinion selon laquelle toutes les cellules cultivées étaient immortelles prévalait en biologie cellulaire. Hayflick renversa ce dogme par ses expériences et découvrit que seules les cellules cancéreuses possédaient cette caractéristique. Le phénomène de la limite supérieure de division s'appelle la sénescence réplicative, ou, du nom de son découvreur : la limite de Hayflick.

Actuellement, nous savons que la sénescence observée par Hayflick est causée par le raccourcissement des télomères . Mais il existe d'autres stimuli, en dehors de l'usure des télomères, qui peuvent déclencher la sénescence cellulaire.

Si les télomères sont trop dégradés, soit le processus apoptotique commence, soit les cellules deviennent sénescentes.

Comment mesure-t-on la sénescence?

En plus des dommages au niveau des télomères, deux autres points contribuent notamment à la sénescence cellulaire: les dommages non télomériques de l'ADN et le locus INK4/ARF sur l'ADN. Tous deux apparaissent dans le cadre du vieillissement chronologique et sont capables d'induire la sénescence - cela a été démontré lors d'expériences. Mais comment peut-on prouver cela ?

Tout d'abord, il est important de savoir que la sénescence n'est pas directement mesurable. Il n'existe pas de paramètre de laboratoire qui donne une valeur concrète après une prise de sang. C'est pourquoi les chercheurs utilisent des marqueurs dits de substitutionqui permettent de faire des déductions indirectes. Dans le cas de la sénescence cellulaire, on utilise comme marqueur des dommages à l'ADN ou la galactosidase associée à la sénescence (SABG).

Dans une étude de 2009, une quantification a été réalisée chez la souris à partir de ces deux paramètres. Il en est ressorti des valeurs d'environ 8% de cellules sénescentes chez des souris jeunes et d'environ 17% chez des souris très âgées. Si l'on considère les valeurs par organe, on trouve des valeurs similaires dans la peau, les poumons et la rate. Les chercheurs n'ont observé aucun changement dans le cœur, les reins ou le tissu musculaire.

Ce qui est passionnant, c'est que cela signifie que le degré de sénescence cellulaire diffère d'un tissu à l'autre. Dans le cas des cellules tumorales, par exemple, il existe des preuves expérimentales qu'elles font l'objet d'une surveillance immunitaire stricte et qu'elles peuvent être éliminées efficacement par la suite.

Vieillissement et sénescence cellulaire

Nous savons maintenant que avec l'âge, la quantité de cellules sénescentes augmente. Cette observation a été faite dans de nombreuses études. Pourquoi en est-il ainsi ? Sans entrer dans les détails, la réponse est simple. Ces cellules "mortes" sont produites en trop grand nombre ou décomposées en trop petit nombre. La vérité se situe quelque part au milieu. Il serait toutefois réducteur de penser que la recherche sur le vieillissement a désormais un nouvel ennemi. Le lien n'est pas aussi linéaire qu'il n'y paraît à première vue.

Il est possible que le but principal de la sénescence soit tout autre. A savoir, empêcher la multiplication des cellules endommagées et déclencher leur élimination par le système immunitaire. Rappelons que les dommages à l'ADN sont un marqueur de substitution qui permet de quantifier la sénescence. La sénescence est u.A. une réaction de compensation avantageusepour débarrasser les tissus des cellules cassées, voire tumorales.

La condition préalable est toutefois un système de remplacement cellulaire efficace. En effet, les cellules sénescentes doivent d'abord être éliminées, puis remplacées, afin de maintenir l'homéostasie ou l'équilibre des tissus. C'est précisément là que le bât blesse, en ce qui concerne le vieillissement.

Ce système de renouvellement a tendance à devenir inefficace avec l'âge, ce qui se traduit par un manque de capacité de régénération des cellules. On assiste ainsi à une accumulation de cellules sénescentes qui, à plus ou moins long terme, aggravent les dégâts et accentuent le vieillissement. La seule présence d'un nombre sans cesse croissant de cellules immobilisées n'est cependant pas déterminante pour cela. C'est plutôt le sécrétome qui est le coupable.

Le sécrétome semble d'abord mystérieux, mais il s'agit "seulement" de l'ensemble des substances sécrétées par une cellule. Dans le cas des cellules sénescentes, le sécrétome est particulièrement riche en substances pro-inflammatoires et destructrices. C'est ce qu'on appelle en science le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Pour savoir pourquoi ces substances inflammatoires peuvent précisément poser problème, consulte notre article sur l'inflammation.

La division cellulaire en tant que mécanisme de recyclage est strictement régulée dans le corps.

La signalisation mitogénique - quand quelque chose ne va pas lors de la division cellulaire

En plus des dommages à l'ADN, une mitogenèse excessive (induisant la division cellulaire) transmission de signaux est associée à la sénescence. Mitogène peut être plus facilement mémorisé comme MITOse GENerant. La mitose est le processus de division cellulaire. Il existe un grand nombre de ces modifications mitogéniques ou oncogéniques (qui provoquent le cancer). En réponse à ces signaux, la sénescence peut être déclenchée dans la cellule. Il existe également des mécanismes en série pour cela, mais le INK4a/ARF-Locus est inégalé en termes d'importance.

INK4a/ARF-Locus et p53 - que se cachent-ils derrière ces abréviations?

Ne vous effrayez pas, le sujet est loin d'être aussi compliqué que le titre le laisse entendre. L'étendue de p16INK4a (la protéine produite sur la base du gène INK4a) est liée à l'âge chronologique dans tous les tissus analysés, aussi bien chez la souris que chez l'homme. Cette pertinence colossale est remarquable. Le locus INK4a/ARF (site sur l'ADN) a été identifié dans une méta-analyse (niveau de preuve scientifique le plus élevé) comme le site génomique associé au plus grand nombre de pathologies liées à l'âge.

Ce sont notamment différents types de maladies cardiovasculaires, le diabète, le glaucome et la maladie d'Alzheimer. La p53 est une autre protéine qui induit la sénescence. dans le cadre de la nomenclature, "p" signifie toujours protéine.

Le saviez-vous ? La protéine p16Ink4a est également présente dans les cellules hépatiques sénescentes. L'accumulation de ces cellules "zombies" au fil du temps contribue à l'activation de signaux pro-inflammatoires provenant des cellules, également connus sous le nom de phénotype secret associé à la sénescence (SASP), ce qui peut conduire à une inflammation accrue et à une augmentation de l'accumulation de graisse dans le foie. Ce processus est souvent associé à la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD).

L'arbre à ficelle japonais, une source puissante de quercétine : grâce aux phospholipides, le quercesome est 20 fois plus biodisponible que la quercétine en poudre traditionnelle.

Différentes, mais pourtant identiques?

En raison de la fonction inductrice de sénescence de p16INK4a et p53, des chercheurs ont émis l'hypothèse évidente que les deux protéines contribuent au vieillissement physiologique. L'effet sur le vieillissement est donc négligeable si l'on considère les avantages bien plus importants en matière de suppression des tumeurs. En réalité, le sujet est un peu plus compliqué, comme le laissent supposer des résultats de recherche contradictoires .

Chez des souris prématurément vieillies en raison de dommages cellulaires étendus et persistants, l'élimination de p16INK4a et de p53 a permis d'améliorer la fonction globale de l'organisme. Dans une autre expérience, les souris présentant une légère augmentation de ces deux protéines présentaient une durée de vie plus longue. Cet avantage de survie était plus important que ne le laisserait supposer une moindre apparition du cancer.

L'activation des deux protéines susmentionnées est donc une réaction avantageuse en termes de développement de tumeurs et donc de cancer. Mais lorsque les dommages sont généralisés et touchent une grande partie des cellules de notre corps, le corps ne peut plus suivre: la capacité de régénération s'épuise. Dans ces conditions, l'activation de INK4a/ARF est défavorable et le vieillissement est accéléré.

Sénescence cellulaire - conclusion

La sénescence cellulaire est une réponse compensatoire utile aux dommages, mais elle peut aussi accélérer le vieillissement et être préjudiciable à la santé si les tissus ne peuvent plus se rétablir suffisamment. En fin de compte, les études montrent qu'il existe deux approches d'intervention contradictoiresqui, à ce jour, peuvent toutes deux contribuer à la longévité

D'une part, un effet suppresseur de tumeur a des effets positifs sur le vieillissement. D'autre part, l'élimination de cellules sénescentes dans des expériences montre un retard des maladies liées à l'âge. Les "morts-vivants" ne sont donc pas complètement inutiles.

C'est probablement comme toujours dans la nature. Si elles sont bien équilibrées, les cellules sénescentes sont bénéfiques pour notre santé, car elles nous aident à congeler les cellules endommagées pour qu'elles ne dégénèrent pas davantage. D'un autre côté, le nombre de cellules sénescentes peut augmenter avec l'âge, et donc les inflammations , au point de favoriser les maladies typiques du vieillissement

Le prochain article de cette série portera sur la huitième caractéristique du vieillissement : Epuisement des cellules souches .

Sources

Littérature

  • López-Otín, Carlos et al. “Hallmarks of aging : An expanding universe.” Cell vol. 186,2 (2023) : 243-278. Link
  • van Deursen, Jan M. “Le rôle des cellules sénescentes dans le vieillissement.&rdquo ; Nature vol. 509,7501 (2014) : 439-46. doi:10.1038/nature13193 Lien
  • Baker, Darren J et al. “La clairance des cellules sénescentes p16Ink4a-positives ralentit les troubles associés au vieillissement.&rdquo ; Nature vol. 479,7372 232-6. 2 nov. 2011, doi:10.1038/nature10600 Lien
  • Freund, Adam et al. “Inflammatory networks during cellular senescence : causes and consequences.&rdquo ; Trends in molecular medicine vol. 16,5 (2010) : 238-46. doi:10.1016/j.molmed.2010.03.003 Link
  • Ellison-Hughes, Georgina M. “Première preuve que les sénolytiques sont efficaces pour diminuer les cellules sénescentes chez l'homme.&rdquo ; EBioMedicine vol. 56 (2020) : 102473. doi:10.1016/j.ebiom.2019.09.053 Lien

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Les images ont été acquises sous licence de Canva.

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