Faire une pause - se reposer. C'est ce que nous, les humains, aimons faire. On pourrait même être tenté de dire que c'est dans notre nature. Si l'on regarde d'un peu plus près la base de notre existence, les cellules, cette idée est en fait assez proche de la réalité moléculaire. Les cellules aussi font une pause dans certaines circonstances ou cessent de se partager. Cet état est appelé sénescence cellulaire.
Dans le langage courant, ces cellules sont volontiers appelées "morts-vivants" ou "cellules zombies". Et en cela, ils sont assez proches de la vérité, car les cellules sénescentes ne sont ni mortes ni vraiment vivantes. Nous consacrons deux articles à cette découverte scientifique assez récente. Dans l'article sur les sénolytiques , nous te montrons le contexte scientifique et te donnons des conseils issus de la science pour te débarrasser des cellules sénescentes. Cet article s'intéresse davantage à la sénescence et à son rôle comme l'une des marques d'allure moléculaire du vieillissement.
Limite de Hayflick et télomères - comment se forment les "morts-vivants"?
La sénescence (du latin "sénescence") senescere ; vieillir) joue un rôle important en tant que voie finale de certains processus dans le corps. Dans les articles précédents sur l'instabilité génomique et sur le dysfonctionnement mitochondrial , nous avons déjà découvert la sénescence. Dès le plus jeune âge, la sénescence semble être une sorte d'état intermédiaire sûr pour les cellules dégénérées.
La sénescence cellulaire est en effet fondamentalement un arrêt stable du cycle cellulaire. Les premières découvertes dans ce sens ont été faites au début des années 1960 par les scientifiques Leonard Hayflick et Paul Moorhead. Ils ont découvert que les fibroblastes humains (cellules du tissu conjonctif) en culture se divisent au maximum environ 50 fois avant de s'arrêter soudainement et de vieillir.
Ce qui est courant aujourd'hui était révolutionnaire à l'époque. En effet, à cette époque révolue, l'opinion dominante en biologie cellulaire était que toutes les cellules cultivées étaient immortelles. Hayflick a renversé ce dogme grâce à ses expériences et a découvert que seules les cellules cancéreuses possédaient cette caractéristique. Le phénomène de plafond de division est appelé senescence réplicative, ou du nom de son découvreur: limite de Hayflick.
Actuellement, nous savons que la sénescence observée par Hayflick est causée par le raccourcissement des télomères . Mais il existe aussi d'autres stimuli, en dehors de l'usure des télomères, qui peuvent déclencher la sénescence cellulaire.
Comment mesurer la sénescence?
En plus des dommages au niveau des télomères, deux autres points contribuent notamment à la sénescence cellulaire: les dommages non télomériques de l'ADN et le locus INK4/ARF sur l'ADN. Les deux apparaissent dans le cadre du vieillissement chronologique et sont capables d'induire la sénescence - cela a été démontré lors d'expériences. Mais comment peut-on prouver cela ?
Pour commencer, il est important de savoir que la sénescence n'est pas directement mesurable. Il n'existe pas de paramètre de laboratoire qui crache une valeur concrète après une prise de sang. C'est pourquoi les chercheurs ont recours à des marqueurs dits de substitution, qui permettent indirectement de faire des déductions. Dans le cas de la sénescence cellulaire, on utilise comme marqueur les dommages à l'ADN ou la β-galactosidase associée à la sénescence (SABG).
Dans une étude de 2009 , une quantification a été réalisée chez la souris à partir de ces deux paramètres. Il en résulte des valeurs d'environ 8% de cellules sénescentes chez les jeunes souris et d'environ8% chez les souris âgées. 17% chez les souris très âgées. Si l'on considère les valeurs par organe, on trouve des valeurs similaires dans la peau, les poumons et la rate. Les chercheurs n'ont observé aucun changement au niveau du cœur, des reins ou du tissu musculaire.
C'est passionnant, car cela signifie que le degré de sénescence cellulaire diffère d'un tissu à l'autre. Dans le cas des cellules tumorales, par exemple, il existe des preuves expérimentales qu'elles font l'objet d'une surveillance immunitaire stricte et qu'elles peuvent être éliminées efficacement par la suite.
Vieillissement et sénescence cellulaire
Nous savons maintenant que avec l'âge, la quantité de cellules sénescentes augmente. Cette observation a été faite dans de nombreuses études. Pourquoi en est-il ainsi ? Sans entrer dans les détails, la réponse est simple. Il y a création de trop de ces cellules "mortes-vivantes" ou il y a élimination de trop peu. La vérité se situe quelque part au milieu. Il serait toutefois réducteur de penser que la recherche sur le vieillissement a désormais un nouvel ennemi. La relation n'est pas aussi linéaire qu'il n'y paraît à première vue.
Il est possible que le but principal de la sénescence soit tout autre. A savoir le prévention de la multiplication des cellules endommagées et le déclenchement de leur élimination par le système immunitaire. Rappelons que les dommages à l'ADN sont un marqueur de substitution utilisé pour quantifier la sénescence. La sénescence est u.A. une réaction de compensation bénéfique pour débarrasser les tissus des cellules endommagées, voire tumorales.
La condition préalable est toutefois un système de remplacement cellulaire efficace. En effet, les cellules sénescentes doivent d'abord être éliminées, puis remplacées, afin de maintenir l'homéostasie ou l'équilibre. l'équilibre des tissus est maintenu C'est justement là que le bât blesse, en ce qui concerne le vieillissement.
Ce système de renouvellement a tendance à devenir inefficace avec l'âge, ce qui se traduit par un manque de capacité de régénération des cellules. On assiste ainsi à une accumulation de cellules sénescentes qui, à plus ou moins long terme, aggravent les dégâts et accentuent le vieillissement. Cependant, la seule présence d'un nombre toujours croissant de cellules immobilisées n'est pas déterminante pour cela. C'est plutôt le secrétaire qui est le fautif.
Le sécrétome semble d'abord mystérieux, mais il s'agit "seulement" de l'ensemble des substances sécrétées par une cellule. Dans le cas des cellules sénescentes, le sécrétome est particulièrement riche en substances pro-inflammatoires et destructrices. La science l'appelle Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). Tu découvriras pourquoi ces substances inflammatoires peuvent précisément poser problème dans notre article sur l'inflammation.
La division cellulaire, en tant que mécanisme de recyclage, est strictement réglementée dans le corps.
La signalisation mitogénique - quand quelque chose ne va pas lors de la division cellulaire
Neben DNA-Schäden ist eine überschießende mitogene (Zellteilung induzierende) Signalübertragung mit Seneszenz verbunden. Mitogen est plus facile à retenir en tant que MITOse GENerreur. La mitose est le processus de division cellulaire. Il existe un grand nombre de ces modifications mitogènes ou oncogènes (qui provoquent le cancer). En réponse à ces signaux, la sénescence peut être déclenchée dans la cellule. Il existe également des mécanismes en série pour cela, mais le INK4a / ARF-Locus est inégalé en termes d'importance.
INK4a / ARF-Locus et p53 - que se cachent-ils derrière ces abréviations ?
Ne vous effrayez pas, le sujet est loin d'être aussi compliqué que le titre le laisse entendre. L'étendue de p16INK4a (la protéine produite sur la base du gène INK4a) est liée à l'âge chronologique dans tous les tissus analysés, aussi bien chez la souris que chez l'homme. Cette colossale pertinence est remarquable. Le locus INK4a/ARF (lieu sur l'ADN) a été identifié dans une méta-analyse (niveau de preuve scientifique le plus élevé) comme étant le lieu génomique associé au plus grand nombre de pathologies liées à l'âge.
Ce sont notamment différents types de maladies cardiovasculaires, le diabète, le glaucome et la maladie d'Alzheimer. p53 est une autre protéine qui induit la sénescence. Dans le cadre de la nomenclature, "p" signifie toujours protéine.
Saviez-vous que la protéine p16Ink4a est également détectable dans les cellules hépatiques sénescentes ? L'accumulation de ces cellules "zombies" au fil du temps contribue à l'activation de signaux pro-inflammatoires provenant des cellules, également connus sous le nom de phénotype secret associé à la sénescence (SASP), ce qui peut conduire à une inflammation accrue et à une augmentation de l'accumulation de graisse dans le foie. Ce processus est souvent associé à la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD).
L'arbre à ficelle japonais, une source puissante de quercétine : grâce aux phospholipides, le quercesome est 20 fois plus biodisponible que la quercétine en poudre traditionnelle.
Opposés, mais pourtant identiques?
En raison de la fonction inductrice de sénescence de p16INK4a et p53, des chercheurs ont émis l'hypothèse évidente que les deux protéines contribuent au vieillissement physiologique. L'effet sur le vieillissement est donc négligeable si l'on considère les avantages bien plus importants en matière de suppression des tumeurs. En réalité, le sujet est un peu plus compliqué, ce que laissent supposer des résultats de recherche contradictoires .
Chez des souris prématurément vieillies en raison de dommages cellulaires étendus et persistants, l'élimination de p16INK4a et de p53 a permis d'améliorer la fonction globale de l'organisme. Dans une autre expérience, les souris présentant une légère augmentation de ces deux protéines avaient une durée de vie plus longue. Cet avantage en termes de survie était plus important que ne le laisserait supposer une moindre incidence du cancer.
L'activation des deux protéines mentionnées est donc une réaction avantageuse en ce qui concerne le développement de tumeurs et donc de cancers. Cela permet d'éviter la propagation de cellules mutantes. Mais lorsque les dommages sont généralisés et touchent une grande partie des cellules de notre corps, celui-ci ne peut plus suivre : sa capacité de régénération s'épuise. Dans ces conditions, l'activation de INK4a / ARF est défavorable et le vieillissement est accéléré.
Sénescence cellulaire - conclusion
La sénescence cellulaire est une réponse compensatoire utile aux dommages, mais elle peut aussi accélérer le vieillissement et être néfaste pour la santé si les tissus ne peuvent plus se rétablir suffisamment. En fin de compte, il existe deux approches d'intervention contradictoires qui, à ce jour, peuvent toutes deux contribuer à la longévité.
D'une part, un effet suppresseur de tumeur a des effets positifs sur le vieillissement. D'autre part, l' élimination des cellules sénescentes dans des expériences montre un retard des maladies liées à l'âge. Les "morts-vivants" ne sont donc pas complètement inutiles.
C'est probablement comme toujours dans la nature. Lorsqu'elles sont bien équilibrées, les cellules sénescentes sont bénéfiques pour notre santé, car elles nous aident, par exemple, à mieux gérer notre stress.B. pour aider à congeler les cellules endommagées afin qu'elles ne dégénèrent pas davantage. D'autre part, le nombre de cellules sénescentes peut augmenter avec l'âge, et donc aussi les inflammations, au point de favoriser les maladies typiques du vieillissement.
Le prochain article de cette série portera sur la huitième caractéristique du vieillissement: L'épuisement des cellules souches.
