Prendersi una pausa – riposarsi. A noi esseri umani piace farlo. Si potrebbe persino essere inclini a dire che è nella nostra natura. Se si guarda un po’ più da vicino alla base della nostra esistenza, le cellule, allora questo pensiero è in realtà già abbastanza vicino alla realtà molecolare. Anche le cellule, in determinate circostanze, si prendono una pausa oppure smettono di dividersi. Questo stato viene definito senescenza cellulare.
Nel linguaggio comune queste cellule vengono spesso chiamate “non-morte” o “cellule zombie”. E con ciò ci si avvicina parecchio alla verità, perché le cellule senescenti non sono né morte né veramente vive. Ci occupiamo di questa scoperta della scienza, ancora piuttosto recente, in due articoli. Im Artikel über senolitici ti mostriamo i fondamenti scientifici e ti diamo consigli dalla scienza su come liberarsi delle cellule senescenti. In questo articolo si tratta più della senescenza e del suo ruolo come uno dei Hallmarks of Aging.
Limite di Hayflick e telomeri – come nascono i “non morti”?
La senescenza (dal lat. senescere; invecchiare) svolge un ruolo importante come fase finale di alcuni processi nell’organismo. Negli articoli precedenti sull’ instabilità genomica e sulla disfunzione mitocondriale abbiamo già conosciuto la senescenza. In giovane età la senescenza sembra essere una sorta di stato intermedio sicuro per le cellule degenerative.
La senescenza cellulare è infatti fondamentalmente un arresto stabile del ciclo cellulare. Le prime scoperte in questa direzione furono fatte all’inizio degli anni ’60 dagli scienziati Leonard Hayflick e Paul Moorhead. Essi scoprirono che i fibroblasti umani (cellule del tessuto connettivo) in coltura si dividono al massimo circa 50 volte, prima di arrestarsi improvvisamente e invecchiare.
Ciò che oggi è comune all’epoca era rivoluzionario. In quei giorni ormai lontani, infatti, in biologia cellulare prevaleva l’idea che tutte le cellule coltivate fossero immortali. Hayflick rovesciò questo dogma con i suoi esperimenti e scoprì che solo le cellule tumorali possiedono questa caratteristica. Il fenomeno del limite di divisione si chiama senescenza replicativa, o, dal nome del suo scopritore: limite di Hayflick.
Attualmente sappiamo che la senescenza osservata da Hayflick è causata dalla accorciamento dei telomeri . Tuttavia, esistono anche altri stimoli, oltre all’erosione dei telomeri, che possono innescare la senescenza cellulare.
Come si misura la senescenza?
Oltre ai danni nell’area dei telomeri, in particolare altri due fattori contribuiscono alla senescenza cellulare: danni al DNA non telomerico e il locus INK4/ARF sul DNA.Entrambi si manifestano in relazione all’invecchiamento cronologico e sono in grado di indurre senescenza – questo è stato dimostrato in esperimenti. Ma come si dimostra in realtà una cosa del genere?
Innanzitutto è importante il fatto che la senescenza non è direttamente misurabile. Non esiste alcun parametro di laboratorio che, dopo un prelievo di sangue, fornisca un valore concreto. Per questo motivo i ricercatori si avvalgono dei cosiddetti marcatori sostitutivi, che permettono una deduzione indiretta. Nel caso della senescenza cellulare si utilizzano come marcatori i danni al DNA o la β-galattosidasi associata alla senescenza (SABG).
In uno studio del 2009 è stata effettuata una quantificazione nei topi sulla base di questi due parametri. Ne sono risultati valori di circa l’8% di cellule senescenti nei topi giovani e circa17% nei topi molto anziani. Considerando i valori per organo, sono stati riscontrati valori simili in pelle, polmoni e milza. I ricercatori non hanno osservato cambiamenti in cuore, reni o tessuto muscolare.
Questo è interessante, perché significa che il grado di senescenza cellulare varia da tessuto a tessuto. Per esempio, nel caso delle cellule tumorali, ci sono indicazioni sperimentali che esse siano strettamente sorvegliate dal sistema immunitario e che di conseguenza possano anche essere eliminate in modo efficiente.
Invecchiamento e senescenza cellulare
Ora sappiamo che con l’aumentare dell’età la quantità di cellule senescenti aumenta. Questa osservazione è stata fatta in numerosi studi. Perché è così? Senza entrare troppo nei dettagli, esiste una risposta semplice. Es werden prodotte troppe di queste cellule “non morte” oppure vengono eliminate troppo poche. La verità sta da qualche parte nel mezzo. Tuttavia, sarebbe riduttivo pensare che per questo la ricerca sull’invecchiamento abbia ora un nuovo nemico dichiarato. Il nesso non è così lineare come sembra a prima vista.
È possibile che lo scopo principale della senescenza sia un altro. Vale a dire la prevenzione della proliferazione di cellule danneggiate e l’innesco della loro rimozione da parte del sistema immunitario. Ricordiamo che il danno al DNA è un marcatore sostitutivo con cui viene quantificata la senescenza. La senescenza èu.A. una reazione compensatoria vantaggiosaper liberare i tessuti da cellule danneggiate e possibilmente anche tumorali.
La condizione necessaria per questo è però un efficace sistema di sostituzione cellulare. Infatti, le cellule senescenti devono prima essere rimosse e successivamente sostituite, affinché l’omeostasi, ovvero l’equilibrio nel tessuto, venga mantenuta. Ed è proprio qui che sta il problema in riferimento all’invecchiamento.
Questo sistema di ricambio tende a diventare inefficiente con l’aumentare dell’età, il che si riflette in una scarsa capacità rigenerativa delle cellule. Di conseguenza si verifica un accumulo di cellule senescenti che, prima o poi, peggiorano il danno e intensificano l’invecchiamento. Tuttavia, la sola presenza di un numero in costante aumento di cellule inattive non è decisiva. Piuttosto, è il secretoma dei colpevoli.
Il secretoma a prima vista suona misterioso, ma è “solo” l’insieme di tutte le sostanze secrete da una cellula. Nel caso delle cellule senescenti, il secretoma è particolarmente ricco di sostanze pro‑infiammatorie e distruttive. In ambito scientifico viene chiamato Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). Perché proprio queste sostanze infiammatorie possono causare problemi lo scoprirai nel nostro articolo su inflammaging.
La divisione cellulare come meccanismo di riciclo è rigidamente regolata nell’organismo.
Trasduzione del segnale mitogenico – quando qualcosa va storto nella divisione cellulare
Oltre ai danni al DNA, una eccessiva mitogenica (che induce la divisione cellulare) trasduzione del segnale è associata alla senescenza. Si può ricordare più facilmente mitogeno come MITOsi GENerante. La mitosi è il processo di divisione cellulare. Esiste una grande quantità di queste alterazioni mitogeniche o anche oncogeniche (che causano il cancro). Come reazione a questi segnali, nella cellula può essere innescata la senescenza. Anche per questo esistono numerosi meccanismi, ma il locus INK4a / ARF è insuperato per importanza.
INK4a / ARF-locus e p53 – cosa si nasconde dietro queste abbreviazioni?
Non spaventarti, l’argomento non è neanche lontanamente così complicato come il titolo potrebbe far pensare. L’entità di p16INK4a (la proteina che viene prodotta sulla base del gene INK4a) è correlata all’età cronologica in tutti i tessuti analizzati, sia nei topi che nell’uomo. Questa rilevanza colossale è notevole. Il locus INK4a/ARF (posizione sul DNA) è stato identificato in una metanalisi (il massimo livello di evidenza scientifica) come la posizione genomica associata al maggior numero di patologie correlate all’età.
Tra queste rientrano diversi tipi di malattie cardiovascolari, diabete, glaucoma e morbo di Alzheimer. p53 è un'altra proteina che induce la senescenza. La “p” nella nomenclatura sta sempre per proteina.
Lo sapevi? La proteina p16Ink4a è anch’essa rilevabile nelle cellule epatiche senescenti. Un accumulo di queste cellule “zombie” nel tempo contribuisce all’attivazione di segnali pro‑infiammatori provenienti dalle cellule, noto anche come Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP), il che può portare a un’infiammazione accentuata e a un aumento dell’accumulo di grasso nel fegato. Questo processo è spesso associato alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD).
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Opposti, ma comunque uguali?
A causa della funzione di induzione della senescenza di p16INK4a e p53, i ricercatori e le ricercatrici hanno formulato l’ipotesi ovvia che le due proteine contribuiscano all’invecchiamento fisiologico. L’effetto che favorisce l’invecchiamento è quindi trascurabile se si considerano i vantaggi, molto più importanti, nella soppressione dei tumori. In realtà, però, la questione è un po’ più complicata, come risultati di ricerca contrastanti lasciano supporre.
Nei topi invecchiati prematuramente a causa di danni cellulari estesi e persistenti l’eliminazione di p16INK4a e p53 ha portato a un miglioramento della funzionalità complessiva dell’organismo. In un altro esperimento, i topi con un lieve aumento di entrambe le proteine hanno mostrato una maggiore aspettativa di vita. Questo vantaggio di sopravvivenza è stato maggiore di quanto ci si sarebbe aspettato da una semplice riduzione dell’incidenza del cancro.
L’attivazione delle due proteine menzionate è quindi, in relazione allo sviluppo di tumori e quindi del cancro, una reazione vantaggiosa. In questo modo si impedisce la diffusione delle cellule mutate. Tuttavia, se i danni si diffondono e interessano una grande parte delle cellule del nostro corpo, l’organismo non riesce più a tenere il passo: la capacità di rigenerazione si esaurisce.In queste condizioni, l’attivazione di INK4a / ARF è svantaggiosa e l’invecchiamento viene accelerato.
Senescenza cellulare – Conclusione
La senescenza cellulare è una utile risposta compensatoria ai danni, che però può anche accelerare l’invecchiamento ed essere dannosa per la salute quando i tessuti non riescono più a rigenerarsi a sufficienza. In definitiva, sulla base degli studi esistono due approcci di intervento contrapposti, che finora possono entrambi contribuire alla longevità.
Da un lato, un effetto di soppressione tumorale ha effetti positivi sull’invecchiamento. Dall’altro lato, l’ eliminazione delle cellule senescenti negli esperimenti mostra un ritardo delle malattie legate all’età. Questi “non morti” quindi non sono del tutto inutili.
Probabilmente è come sempre in natura. Nel giusto equilibrio le cellule senescenti sono benefiche per la nostra salute, poiché ci z.Baiutano a congelare le cellule danneggiate, in modo che non degenerino ulteriormente. D’altra parte, il numero di cellule senescenti può aumentare così tanto con l’età e con esso anche le infiammazioni, che vengono favorite le malattie tipiche dell’età.
Nel prossimo articolo di questa serie parleremo dell’ottavo segno dell’invecchiamento: esaurimento delle cellule staminali.
