Prendetevi una pausa, rilassatevi. È quello che piace fare a noi umani. Si potrebbe addirittura dire che è nella nostra natura. Se si guarda più da vicino alla base della nostra esistenza, le cellule, questa idea è in realtà molto vicina alla realtà molecolare. Anche le cellule si prendono una pausa in determinate circostanze . smettere di condividere. Questa condizione è nota come senescenza cellulare.
Colloquialmente, queste cellule sono spesso chiamate "non morti" o "cellule zombie". E questo è abbastanza vicino alla verità, perché le cellule in fase di crescita non sono né morte né realmente vive. In due articoli esaminiamo questa scoperta scientifica abbastanza recente. Nell'articolo su Senolitica vi mostriamo il background scientifico e vi diamo consigli scientifici su come sbarazzarvi delle cellule senescenti. Questo articolo parla più della senescenza e del suo ruolo come uno dei segni molecolari dell'invecchiamento.
Limite di Hayflick e telomeri: come si sviluppano i "non morti"?
Senescenza (dal lat. senescere; invecchiare) svolge un ruolo importante come fase finale di alcuni processi dell'organismo. Nei precedenti articoli su instabilità genomica e disfunzione mitocondriale abbiamo già appreso della senescenza. In giovane età, la senescenza sembra essere una sorta di stato intermedio sicuro per le cellule degenerate.
La senescenza cellulare è fondamentalmente un arresto stabile del ciclo cellulare. Le prime scoperte in questa direzione sono state fatte all'inizio degli anni '60 dagli scienziati Leonard Hayflick e Paul Moorhead. Hanno scoperto che i fibroblasti umani (cellule del tessuto connettivo) in una coltura si dividono al massimo per circa 50 volte prima di fermarsi improvvisamente e invecchiare.
Quello che oggi è un luogo comune, all'epoca era innovativo. A quei tempi, l'opinione prevalente nella biologia cellulare era che tutte le cellule coltivate fossero immortali. Hayflick ha ribaltato questo dogma con i suoi esperimenti e ha scoperto che solo le cellule tumorali hanno questa caratteristica. Il fenomeno del limite superiore della divisione è chiamato senescenza replicativa, o dal nome del suo scopritore: limite di Hayflick.
Oggi sappiamo che la senescenza osservata da Hayflick è causata da un accorciamento dei telomeri . Tuttavia, esistono anche altri stimoli, oltre all'attrito dei telomeri, che possono innescare la senescenza cellulare.
Come misurare la senescenza
Oltre al danno nella regione telomerica, altri due punti in particolare contribuiscono alla senescenza cellulare: il danno al DNA non telomerico e il locus INK4/ARF sul DNA. Entrambi si verificano in concomitanza con l'invecchiamento cronologico e sono in grado di indurre la senescenza, come è stato dimostrato dagli esperimenti. Ma come si fa a dimostrare una cosa del genere
Prima di tutto, è importante rendersi conto che la senescenza non è direttamente misurabile. Non esiste un parametro di laboratorio che fornisca un valore specifico dopo il prelievo del sangue. Per questo motivo i ricercatori utilizzano i cosiddetti marcatori surrogati, che permettono di trarre indirettamente delle conclusioni. Nel caso della senescenza cellulare, vengono utilizzati come marcatori i danni al DNA o la senescence-associated β-galactosidase (SABG).
In uno studio del 2009 , questi due parametri sono stati quantificati nei topi. Questo ha portato a valori di circa 8% di cellule senescenti nei topi giovani e di circa . 17% nei topi molto vecchi. Osservando i valori per organo, sono stati riscontrati valori simili nella pelle, nei polmoni e nella milza. I ricercatori non hanno osservato alcun cambiamento nel cuore, nei reni o nel tessuto muscolare.
Questo è entusiasmante perché significa che la portata della senescenza cellulare differisce da tessuto a tessuto. Nel caso delle cellule tumorali, ad esempio, vi sono indicazioni sperimentali che indicano che esse sono strettamente immuno-monitorate e possono essere successivamente eliminate in modo efficiente.
Invecchiamento e senescenza cellulare
Oggi sappiamo che la quantità di cellule senescenti aumenta con l'età. Questa osservazione è stata fatta in numerosi studi. Perché è così? Senza entrare troppo nei dettagli, la risposta è semplice. Troppe di queste cellule "non morte" vengono generate o troppo poche vengono degradate. La verità sta nel mezzo. Tuttavia, sarebbe troppo miope pensare che la ricerca sull'invecchiamento abbia ora un nuovo nemico. La correlazione non è così lineare come sembra a prima vista.
È possibile che lo scopo principale della senescenza sia ben diverso. Ovvero la prevenzione della proliferazione delle cellule danneggiate e l'attivazione della clearance da parte del sistema immunitario. Ricordiamo che il danno al DNA è un marcatore surrogato utilizzato per quantificare la senescenza. Senescenza è u.A. una reazione compensatoria benefica per liberare i tessuti dalle cellule danneggiate e forse anche da quelle tumorali.
Il prerequisito per questo, tuttavia, è un sistema di sostituzione cellulare efficace. Questo perché le cellule senescenti devono essere prima rimosse e successivamente sostituite, in modo che l'omeostasi o l'equilibrio del tessuto viene mantenuto. Ecco dove sta l'inghippo per quanto riguarda l'invecchiamento.
Questo sistema di ricambio tende a diventare inefficiente con l'avanzare dell'età, il che si riflette in una scarsa capacità rigenerativa delle cellule. Questo porta all'accumulo di cellule senescenti, che prima o poi aggravano il danno e aumentano l'invecchiamento. Tuttavia, la semplice presenza di un numero in costante aumento di celle dismesse non è il fattore decisivo. Piuttosto, il secretome è il colpevole.
Il secretoma sembra inizialmente misterioso, ma è "solo" l'insieme di tutte le sostanze secrete da una cellula. Nel caso delle cellule senescenti, il secretoma è particolarmente ricco di sostanze pro-infiammatorie e distruttive. Gli scienziati lo chiamano fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Per sapere esattamente perché queste sostanze infiammatorie possono causare problemi, consultate il nostro articolo sulle infiammatorie.
La divisione cellulare come meccanismo di riciclaggio è strettamente regolata nell'organismo.
Segnalazione mitogenica - quando qualcosa va storto durante la divisione cellulare
Neben DNA-Schäden ist eine überschießende mitogene (Zellteilung induzierende) Signalübertragung mit Seneszenz verbunden. Mitogeno è più facile da ricordare come MITOse GENgenera. La mitosi è il processo di divisione cellulare. Esistono molti di questi cambiamenti mitogeni o oncogeni (che causano il cancro). In risposta a questi segnali, la senescenza può essere innescata nella cellula. Esistono diversi meccanismi, ma il locus INK4a / ARF non ha rivali per importanza.
INK4a / locus ARF e p53 - cosa c'è dietro le abbreviazioni?
Non spaventatevi, l'argomento non è così complicato come suggerisce il titolo. L'entità di p16INK4a (la proteina prodotta sulla base del gene INK4a) è correlata all'età cronologica in tutti i tessuti analizzati, sia nei topi che nell'uomo. Questa colossale rilevanza è notevole. Il locus INK4a/ARF (sito sul DNA) è stato identificato in una meta-analisi (massima evidenza scientifica) come il locus genomico associato al maggior numero di patologie associate all'età.
Tra questi vi sono vari tipi di malattie cardiovascolari, il diabete, il glaucoma e il morbo di Alzheimer. p53 è un'altra proteina che induce la senescenza. Nel contesto della nomenclatura, "p" sta sempre per proteina.
Sapevate che la proteina p16Ink4a è rilevabile anche nelle cellule epatiche senescenti? L'accumulo di queste cellule "zombie" nel tempo contribuisce all'attivazione di una segnalazione pro-infiammatoria da parte delle cellule, nota anche come Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP), che può portare a un aumento dell'infiammazione e a un maggiore accumulo di grasso nel fegato. Questo processo è spesso associato alla malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD).
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Opposto, ma sempre lo stesso?
Sulla base della funzione di induzione della senescenza di p16INK4a e p53, i ricercatori hanno avanzato l'ovvia ipotesi che le due proteine contribuiscano all'invecchiamento fisiologico. L'effetto di promozione dell'età è quindi trascurabile se si considerano i vantaggi molto più importanti nella soppressione del tumore. Tuttavia, la questione è in realtà un po' più complicata, come suggeriscono i risultati di ricerche contraddittorie .
Nei topi invecchiati precocemente a causa di un danno cellulare esteso e persistente , l'eliminazione di p16INK4a e p53 ha migliorato la funzione complessiva dell'organismo. In un altro esperimento, i topi con un leggero aumento di entrambe le proteine hanno mostrato una durata di vita più lunga. Il beneficio in termini di sopravvivenza è stato maggiore di quanto suggerirebbe una minore incidenza del cancro.
L'attivazione delle due proteine citate è quindi una reazione benefica nei confronti dello sviluppo dei tumori e quindi del cancro. In questo modo si impedisce la diffusione delle cellule mutate. Ma quando il danno è esteso e colpisce gran parte delle cellule del nostro corpo, l'organismo non riesce più a tenere il passo: la sua capacità rigenerativa si esaurisce. In queste condizioni, l'attivazione di INK4a / ARF è dannosa e l'invecchiamento è accelerato.
Senescenza cellulare - Conclusione
La senescenza cellulare è una risposta compensativa benefica ai danni, ma può anche accelerare l'invecchiamento ed essere dannosa per la salute se i tessuti non riescono più a recuperare a sufficienza. In definitiva, sulla base degli studi, esistono due approcci di intervento contrastanti, entrambi in grado di contribuire alla longevità fino ad oggi.
Da un lato, un effetto soppressore dei tumori ha effetti positivi sull'invecchiamento. D'altra parte, l'eliminazione delle cellule senescenti negli esperimenti mostra un ritardo nelle malattie legate all'età. Quindi i "non morti" non sono completamente inutili.
Probabilmente è lo stesso di sempre in natura. Nel giusto equilibrio, le cellule senescenti sono benefiche per la nostra salute, in quanto ci aiutano, ad esempio, a mantenerci in salute.B. per congelare le cellule rotte in modo che non degenerino ulteriormente. D'altra parte, il numero di cellule senescenti può aumentare così tanto con l'età e quindi anche le infiammazioni che le tipiche malattie legate all'età sono favorite.
Il prossimo articolo di questa serie riguarda l'ottavo segno distintivo dell'invecchiamento: l'esaurimento delle cellule staminali.
