Basta prendersi una pausa, rilassarsi. È quello che a noi umani piace fare. Si potrebbe persino dire che è nella nostra natura. Se si guarda più da vicino alla base della nostra esistenza, le cellule, questa idea è in realtà molto vicina alla realtà molecolare. Anche le cellule si prendono una pausa in determinate circostanze o smettono di dividersi. Questo stato è noto come senescenza cellulare.
Colloquialmente, queste cellule vengono spesso definite "non morte" o "cellule zombie". E questo è abbastanza vicino alla verità, perché le cellule senescenti non sono né morte né realmente vive. In due articoli esaminiamo questa scoperta scientifica abbastanza recente. Nell'articolo sui senolitici vi mostriamo il background scientifico e vi diamo consigli scientifici su come liberarvi delle cellule senescenti. Questo articolo è più sulla senescenza e sul suo ruolo come uno dei segnali molecolari dell'invecchiamento.
Limite di Hayflick e telomeri: come si sviluppano i "non morti"?
La senescenza (dal latino senescere; invecchiare) svolge un ruolo importante come fase finale di alcuni processi dell'organismo. Nei precedenti articoli su instabilità genomica e disfunzione mitocondriale abbiamo già appreso della senescenza. In giovane età, la senescenza sembra essere una sorta di stato intermedio sicuro per le cellule degenerate.
La senescenza cellulare è sostanzialmente un arresto stabile del ciclo cellulare. Le prime scoperte in questa direzione furono fatte all'inizio degli anni '60 dagli scienziati Leonard Hayflick e Paul Moorhead. Essi scoprirono che i fibroblasti umani (cellule del tessuto connettivo) in una coltura si dividono al massimo una cinquantina di volteprima di fermarsi improvvisamente e invecchiare.
Quello che oggi è un luogo comune, allora era innovativo. A quei tempi, l'opinione prevalente nella biologia cellulare era che tutte le cellule coltivate fossero immortali. Hayflick ribaltò questo dogma con i suoi esperimenti e scoprì che solo le cellule tumorali avevano questa caratteristica. Il fenomeno del limite di divisione è chiamato senescenza replicativa, o dal nome del suo scopritore: limite di Hayflick.
Oggi sappiamo che la senescenza osservata da Hayflick è causata dall' accorciamento dei telomeri . Tuttavia, esistono anche altri stimoli, oltre all'accorciamento dei telomeri, che possono innescare la senescenza cellulare.
Come si misura la senescenza?
Oltre al danno telomerico, altri due punti in particolarecontribuiscono alla senescenza cellulare:il danno al DNA non telomerico e il locus INK4/ARF sul DNA. Entrambi si verificano in concomitanza con l'invecchiamento cronologico e sono in grado di indurre la senescenza, come è stato dimostrato dagli esperimenti. Ma come si fa a dimostrare una cosa del genere
Prima di tutto, è importante rendersi conto che la senescenza non può essere misurata direttamente. Non esiste un parametro di laboratorio che fornisca un valore specifico dopo un prelievo di sangue , pertanto i ricercatori utilizzano i cosiddetti marcatori surrogatiche consentono di trarre conclusioni indirette. Nel caso della senescenza cellulare, vengono utilizzati come marcatori i danni al DNA o la senescenza associata alla β-galattosidasi (SABG)
In uno studio del 2009, questi due parametri sono stati quantificati nei topi. Ne sono risultati valori di circa 8% di cellule senescenti nei topi giovani e circa 17% nei topi molto anziani . Esaminando i valori per organo, sono stati riscontrati valori simili nella pelle, nei polmoni e nella milza. I ricercatori non hanno osservato alcun cambiamento nel cuore, nel rene o nel tessuto muscolare.
Questo è entusiasmante perché significa che l' estensione della senescenza cellulare varia da tessuto a tessuto . Nel caso delle cellule tumorali, ad esempio, è stato dimostrato sperimentalmente che esse sono sottoposte a un rigoroso controllo immunitario e possono quindi essere efficacemente eliminate.
Invecchiamento e senescenza cellulare
Oggi sappiamo che la quantità di cellule senescenti aumenta con l'età . Questa osservazione è stata fatta in numerosi studi. Perché? Senza entrare nei dettagli, la risposta è semplice. Troppe cellule "non morte" vengono generate o troppo poche vengono degradate . La verità sta nel mezzo. Tuttavia, sarebbe troppo miope pensare che la ricerca sull'invecchiamento abbia ora un nuovo nemico. Il collegamento non è così lineare come sembra a prima vista.
È possibile che lo scopo principale della senescenza sia ben diverso. Vale a dire, impedire la proliferazione delle cellule danneggiate e innescare l'eliminazione da parte del sistema immunitario. Ricordiamo che il danno al DNA è un marcatore surrogato utilizzato per quantificare la senescenza. La senescenza è u.Auna risposta compensativa beneficaper liberare i tessuti dalle cellule danneggiate e forse anche da quelle tumorali.
Il prerequisito per questo, tuttavia, è un efficace sistema di sostituzione cellulare. Infatti, le cellule senescenti devono essere prima rimosse e poi sostituite, in modo da mantenere l'omeostasi o l'equilibrio del tessuto. È proprio qui che si trova l'inghippo dell'invecchiamento .
Questo sistema di turnover tende a diventare inefficiente con l'aumentare dell'età, il che si riflette in una scarsa capacità rigenerativa delle cellule . Questo porta all'accumulo di cellule senescenti, che prima o poi aggravano il danno e aumentano l'invecchiamento. Tuttavia, la semplice presenza di un numero costantemente crescente di cellule senescenti non è il fattore decisivo. Il colpevole è piuttosto il secretoma
Il secretoma suona inizialmente misterioso, ma è "solo" l'insieme di tutte le sostanze secrete da una cellula. Nel caso delle cellule senescenti, il secretoma è particolarmente ricco di sostanze pro-infiammatorie e distruttive . In ambito scientifico, questo è noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza ( SASP). Per sapere esattamente perché queste sostanze infiammatorie possono causare problemi, si può consultare il nostro articolo suinfiammatori .
La divisione cellulare come meccanismo di riciclaggio è strettamente regolata nell'organismo.
Segnalazione mitogena: quando qualcosa va storto durante la divisione cellulare
Oltre al danno al DNA, l'eccesso di mitogeni (induzione della divisione cellulare) segnalamento è associato alla senescenza. Mitogeno può essere più facilmente ricordato come MITO seGEN genera. La mitosi è il processo di divisione cellulare. Esistono molti di questi cambiamenti mitogeni o oncogeni (che causano il cancro).In risposta a questi segnali, la senescenza può essere innescata nella cellula . Ci sono anche diversi meccanismi per questo, ma il locusINK4a/ARF è impareggiabile per la sua importanza.
INK4a/locus ARF e p53 - cosa c'è dietro le abbreviazioni?
Non allarmatevi, l'argomento non è così complicato come suggerisce il titolo. L'entità di p16 INK4a (la proteina prodotta sulla base del gene INK4a) è correlata all'età cronologica in tutti i tessuti analizzati, sia nei topi che nell'uomo. Questa colossale rilevanzaè notevole. Il locus INK4a/ARF (sito sul DNA) è stato identificato in una meta-analisi (massima evidenza scientifica) come il locus genomico associatoal maggior numero di patologie associate all'età .
Tra questi vi sono vari tipi di malattie cardiovascolari, il diabete, il glaucoma e il morbo di Alzheimer. p53è un'altra proteina che induce la senescenza. la "p" sta sempre per proteina nella nomenclatura.
Sapevate che anche la proteina p16Ink4a è rilevabile nelle cellule epatiche senescenti. L'accumulo di queste cellule "zombie" nel tempo contribuisce all'attivazione della segnalazione pro-infiammatoria da parte delle cellule, nota anche come Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) , che può portare a un aumento dell'infiammazione e a un maggiore accumulo di grasso nel fegato. Questo processo è spesso associato alla malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD).
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In contrasto, ma sempre lo stesso?
Sulla base della funzione di induzione della senescenza di p16 INK4a e p53, i ricercatori hanno ipotizzato che le due proteine contribuiscano all'invecchiamento fisiologico. L'effetto di promozione dell'invecchiamento è quindi trascurabile se si considerano i benefici molto più importanti nella soppressione dei tumori. Tuttavia, la questione è in realtà un po' più complicata, come suggeriscono risultati di ricerca contraddittori .
In topi invecchiati prematuramente a causa di un danno cellulare esteso e persistente, l'eliminazione di p16 INK4a e p53 ha migliorato la funzione complessiva dell'organismo. In un altro esperimento, i topi con un leggero aumento di entrambe le proteine hanno mostrato una maggiore durata di vita. Questo vantaggio in termini di sopravvivenza era maggiore di quanto suggerisse una minore incidenza del cancro.
L'attivazione delle due proteine citate è quindi una risposta benefica rispetto allo sviluppo dei tumori e quindi del cancro. Quando il danno è diffuso e colpisce gran parte delle cellule del nostro corpo, l'organismo non riesce più a tenere il passo : la sua capacità rigenerativa si esaurisce. In queste condizioni, l'attivazione di INK4a/ARF è dannosa e l'invecchiamento è accelerato.
Senescenza cellulare - Conclusione
La senescenza cellulare è una risposta compensativa benefica ai danni , ma può anche accelerare l'invecchiamento ed essere dannosa per la salute se i tessuti non riescono più a recuperare a sufficienza. In definitiva, sulla base degli studi, esistono dueapprocci di intervento contrastanti , entrambi in grado di contribuire alla longevità fino a oggi.
Da un lato, un effetto di soppressione dei tumori ha effetti positivi sull'invecchiamento. Dall'altro, l'eliminazione delle cellule senescenti negli esperimenti mostra un ritardo nelle malattie legate all'età. I "non morti" non sono quindi completamente inutili .
Probabilmente è come sempre in natura. Nel giusto equilibrio, le cellule senescenti sono benefiche per la nostra salute, in quanto ci aiutano z.Ba congelare le cellule rotte in modo che non degenerino ulteriormente. D'altra parte, il numero di cellule senescenti può aumentare così tanto con l'età e quindi anche l' infiammazioneche favorisce le tipiche malattie legate all'età.
Il prossimo articolo di questa serie riguarda l'ottavo segno distintivo dell'invecchiamento: Deplezione delle cellule staminali .
