Tutte le cellule utilizzano numerosi e diversi meccanismi di controllo della qualità per garantire la funzionalità e la stabilità della rispettiva varietà di proteine. In ambito specialistico questo processo è chiamato proteostasi. La proteostasi è composta dai due termini proteoma (insieme delle proteine che una cellula può produrre) e omeostasi (equilibrio). Nel caso ideale, quindi, le proteine di una singola cellula sono sempre correttamente ripiegate e presenti nella quantità adeguata. Nonostante tutti i nobili sforzi, il nostro corpo non riesce a garantire questo optimum. In questo articolo ti mostriamo cosa hanno a che fare l’invecchiamento e alcune malattie associate all’età con una perdita della proteostasi .
Dalla DNA alla catena fino alla proteina
Innanzitutto dobbiamo acquisire una migliore comprensione della struttura molecolare delle proteine. Ogni proteina viene prodotta in modo simile. Il primo passaggio, chiamato anche trascrizione , avviene nel nucleo cellulare e indica la lettura e la copia del progetto dalla DNA – la nostra sostanza ereditaria.
Successivamente, queste informazioni copiate vengono trasportate fuori dal nucleo cellulare, così come una traduzione (traduzione). Ciò significa che il linguaggio della DNA viene tradotto nel linguaggio delle proteine , vale a dire che la proteina viene assemblata sulla base del progetto della DNA. In primo luogo, una proteina è quindi una lunga catena lineare di amminoacidi, simile a una collana di perle. Questa sequenza libera di amminoacidi è chiamata struttura primaria.
Affinché le proteine in struttura primaria possano ora iniziare a svolgere il loro lavoro, devono ancora essere ripiegate , un processo molto complesso. Per prima cosa, ad esempio, la catena proteica può essere attorcigliata, formando una spirale che, per via della sua forma tipica, viene chiamata alfa-elica. Questa forma è la struttura secondariapiù comune. Attraverso ulteriori passaggi di ripiegamento, le proteine assumono una forma tridimensionale – la struttura terziaria. In questo stato si uniscono e collaborano con altre proteine.
Lo sapevi? Il primo amminoacido scoperto fu la cistina, nel 1810.Fino al 1953 ci volle tempo prima che un’intera proteina venisse decifrata nella sua sequenza di amminoacidi (struttura primaria). Frederic Sanger riuscì a decifrare la sequenza di amminoacidi dell’ insulina .
Chaperoni – Le dame di compagnia del nostro corpo
Dal grafico puoi vedere che non è sufficiente la sequenza di amminoacidi come struttura primaria. Affinché le proteine nel nostro corpo possano svolgere le loro funzioni, sono necessari alcuni passaggi intermedi. Solo nella struttura terziaria gli amminoacidi formano una struttura tridimensionale che è funzionale. Prima di arrivarci, è necessario un bel po’ di lavoro.
Devono essere create nuove connessioni e si formano ponti contenenti zolfo tra i singoli amminoacidi.L’intero processo diventa molto complesso ed è estremamente soggetto a errori. Un solo legame sbagliato e la proteina è inutilizzabile. Per questo esistono diversi controlli di qualità nel nostro corpo, che dovrebbero garantire che tutto sia corretto.
Uno di questi controlli di qualità sono i chaperon. Se qualcuno è interessato all’Inghilterra e alla lingua, allora il significato è spesso già chiaro. Un piccolo suggerimento: viene usato molto volentieri nella famosa serie Netflix “Bridgerton”.
Uno chaperon è quindi una donna più anziana che accompagna una più giovane come protettrice. Una dama di compagnia inglese è nel corpo qualcosa come una sorta di proteina della decenza. Essa aiuta da un lato le nuove proteine a ripiegarsi e dall’altro le proteine danneggiate a ripiegarsi di nuovo correttamente.
Lo sapevi? Quante proteine esistono al mondo? La complessità dell’architettura proteica è difficile da comprendere. Per questo motivo gli scienziati hanno sviluppato un’intelligenza artificiale che può prevedere con alta probabilità la forma tridimensionale di una proteina. “AlphaFold” è stato in grado, solo nel 2022, di prevedere 215 milioni di proteine e la loro struttura terziaria. Il lavoro dei ricercatori di Bael è considerato uno dei più significativi degli ultimi anni, poiché grazie all’intelligenza artificiale in futuro sarà possibile sviluppare farmaci e vaccini più rapidamente
Perdita della proteostasi – come si formano le proteine mal ripiegate?
Tra il 40 e l’80% di tutte le proteine è mal ripiegato e necessita di aiuto. Questo è un numero enorme.Ci sono alcuni fattori che possono influire negativamente sulla struttura delle proteine. Tra questi vi sono radiazioni ultraviolette, metalli pesanti, calore o etanolo. Proprio per gli alimenti o per integratori alimentari è quindi importante prestare attenzione alle relative certificazioni.
Proteostasi – come il corpo si difende
La proteostasi comprende diversi meccanismi volti a mantenere l’equilibrio. Per motivi di chiarezza concentriamo la nostra attenzione su due dei meccanismi più importanti. In risposta a influenze ambientali dannose, la cellula produce in quantità maggiori proteine della famiglia delle proteine da shock termico. Si tratta di proteine molto resistenti che, in situazioni di stress cellulare, possono stabilizzare altre proteine. Ci riescono in combinazione con chaperoni.
Se la stabilizzazione o il ripristino del corretto ripiegamento non riesce, le proteine sono inizialmente inutilizzabili e devono essere smaltite. Ciò che per noi viene svolto dall’inceneritore dei rifiuti o dal centro di riciclaggio, nel corpo viene eseguito dal proteasoma. Insieme a una piccola proteina chiamata ubiquitina (Ub), la molecola danneggiata viene marcata più volte, degradata e scomposta nei singoli amminoacidi.
Tutti questi sistemi lavorano in modo coordinato per il ripristino o lo smaltimento delle proteine mal ripiegate. In questo modo il corpo è in grado di prevenire l’accumulo di componenti danneggiati e di garantire il continuo rinnovamento delle proteine intracellulari. Un altro elemento del nostro sistema di smaltimento dei rifiuti intracellulari è l’ autofagia, che ti presentiamo più dettagliatamente come 12° Hallmark of Aging.
Fin qui la teoria.Nella pratica purtroppo non c’è alcuna garanzia che questi meccanismi sofisticati funzionino in ogni momento. La parola chiave tempo ci porta già al punto successivo.
Lo sapevi? Nel nostro corpo esistono diverse proteine da shock termico. Vengono classificate in base al loro peso. Come suggerisce il loro nome, vengono attivate, tra le altre cose, dal calore. Uno dei modi migliori per farlo sono le cabine a infrarossi o le sedute in sauna. Un aumento della concentrazione di proteine da shock termico è associato a una serie di benefici per la salute.
In uno studio i ricercatori sono riusciti a dimostrare che valori più elevati di Hsp70 potevano ridurre il mediatore dell’infiammazione interleuchina-10.In questo modo i ricercatori spiegano perché la sauna può aiutare in caso di infiammazioni come l’artrite.
Piega – al top per le proteine, un flop con l’età
Se nella nostra immaginazione le rughe sono un segno di età e quindi piuttosto connotate negativamente, per le proteine, come ormai sappiamo, vale esattamente il contrario.
Numerosi studi hanno dimostrato che la proteostasi cambia con l’aumentare dell’età. La cronica accumulazione di proteine mal ripiegate o non ripiegate contribuisce allo sviluppo di alcune malattie legate all’età, come il morbo di Alzheimer, il Parkinson e la cataratta. La frequenza di queste patologie è in costante aumento a causa della crescente aspettativa di vita.
La produzione di chaperoni in risposta allo stress è inoltre marcatamente ridotta con l’età. Studi su modelli animali supportano l’ipotesi che il calo dei chaperoni sia la causa di una ridotta aspettativa di vita. Vermi e moscerini geneticamente modificati, ad esempio, che producono maggiori quantità di chaperoni, sono particolarmente longevi. Anche in ceppi di topo longevi è stata riscontrata una sovraregolazione di alcune proteine da shock termico.
Inoltre, studi su cellule di mammifero mostrano che una sovraregolazione di SIRT1 migliora la risposta allo shock termico. SIRT1 appartiene alla famiglia genica delle sirtuine, che a causa dei numerosi effetti in relazione all’invecchiamento vengono definite vie della longevità .Molti altri esperimenti e studi hanno fornito prove scientifiche per la correlazione tra la quantità di chaperon e la durata della vita – citarli tutti andrebbe però oltre lo scopo di questo articolo.
Proteostop
La ricerca medico-biologica ha quindi già svolto un grande lavoro di chiarimento in merito alla proteostasi, ma esistono già anche approcci concreti per arrestare l’indebolimento legato all’età della proteostasi? In realtà, esistono molti studi a riguardo.
Un approccio mira ad attivare la stabilità e il ripiegamento delle proteine mediati dagli chaperon. Nel modello murino, l’induzione farmacologica di una specifica proteina da shock termico ha preservato la funzione muscolare e rallentato la progressione di alcune malattie muscolari.In altri organismi modello, i ricercatori e le ricercatrici hanno utilizzato anch’essi chaperonine, migliorando così i fenotipi legati all’età. Le dame di compagnia del nostro corpo non sono quindi solo gentlewomen, ma anche combattenti in prima linea contro l’invecchiamento.
Un altro punto di intervento è rappresentato dal proteasoma e da altri meccanismi che servono alla degradazione delle proteine danneggiate, poiché gli studi mostrano che l’attività di questi sistemi diminuisce con l’aumentare dell’età. Ciò è stato ottenuto con enzimi selezionati che hanno dispiegato la loro azione all’interno di questa complessa via di segnalazione.
Un’integrazione alimentare con spermidina ha, ad esempio, attivato il sistema di autofagia. Con questo si intende la degradazione di strutture cellulari danneggiate (come le proteine). In modo semplificato, l’autofagia nella sua funzione è simile al proteasoma a noi noto.
