Tutte le cellule utilizzano una serie di diversi meccanismi di controllo della qualità per garantire la funzionalità e la stabilità delle rispettive diversità proteiche. Gli esperti chiamano questo processo proteostasi. La proteostasi è composta dai due termini proteoma (totalità delle proteine che una cellula può produrre) e omeostasi (equilibrio). Idealmente, le proteine di una singola cellula sono quindi sempre correttamente ripiegate e sempre presenti nella giusta quantità. Nonostante tutti i nostri nobili sforzi, il nostro corpo non è in grado di garantire questo optimum. In questo articolo vi mostriamo cosa l'invecchiamento e alcune malattie associate all'età hanno a che fare con una perdita di proteostasi .
Dal DNA, attraverso la catena, alla proteina
Prima di tutto, dobbiamo comprendere meglio la struttura molecolare delle proteine. Ogni proteina viene prodotta in modo simile. La prima fase, nota anche come trascrizione , ha luogo nel nucleo della cellula e comporta la lettura e la trascrizione del progetto dal DNA , il nostro materiale genetico.
Questa informazione trascritta viene poi trasportata fuori dal nucleo cellulare e tradotta (traduzione). Ciò significa che il linguaggio del DNA viene tradotto in linguaggio proteico , cioè la proteina viene assemblata sulla base del progetto del DNA. Innanzitutto, una proteina è una lunga catena lineare di aminoacidi, simile a un filo di perle. Questa sequenza libera di amminoacidi è chiamata struttura primaria.
Per far sì che le proteine in struttura primaria inizino a funzionare, devono ancora essere piegate , un processo molto complesso. Ad esempio, la catena proteica può essere prima attorcigliata per formare una spirale, che viene chiamata alfa-elica per la sua forma tipica. Questa forma è la più comune struttura secondaria. Attraverso ulteriori fasi di ripiegamento, le proteine raggiungono una forma tridimensionale - la struttura terziaria. In questo stato, si combinano e lavorano insieme ad altre proteine.
Lo sapevate? Il primo amminoacido a essere scoperto fu la cistina nel 1810. Ci è voluto fino al 1953 per decodificare la sequenza di aminoacidi (struttura primaria) di un'intera proteina. Frederic Sanger riuscì a decodificare la sequenza aminoacidica dell' insulina .
Chaperoni - i chaperon del nostro corpo
Si può notare dal diagramma che la sequenza di amminoacidi come struttura primaria non è sufficiente. Affinché le proteine del nostro corpo possano svolgere i loro compiti, hanno bisogno di alcuni passaggi intermedi. Solo nella struttura terziaria gli amminoacidi formano una struttura tridimensionale funzionale. È necessario lavorare molto prima di arrivare a questo punto.
Nuovi legami devono essere formati e ponti contenenti zolfo si formano tra i singoli amminoacidi. L'intera operazione diventa molto complessa ed è estremamente soggetta a errori. Un legame errato e la proteina non è in grado di funzionare. Ecco perché ci sono diversi controlli di qualità nel nostro corpo per garantire che tutto sia corretto.
Uno di questi controlli di qualità sono i chaperoni. Se qualcuno è interessato all'Inghilterra e alla lingua, spesso il significato è già chiaro. Un piccolo suggerimento: viene spesso utilizzato nella serie di successo di Netflix "Bridgerton".
Una chaperon è quindi una donna più anziana che accompagna una più giovane come protettrice. Un chaperone inglese è quindi qualcosa di simile a una proteina di decenza nell'organismo. Aiuta a ripiegare nuove proteine o a ripiegare correttamente quelle rotte.
Lo sapevate? Quante proteine ci sono al mondo? La complessità dell'architettura delle proteine è difficile da comprendere. Per questo motivo, gli scienziati hanno sviluppato un'intelligenza artificiale in grado di prevedere la forma tridimensionale di una proteina con un alto grado di probabilità. "AlphaFold" è stato in grado di prevedere 215 milioni di proteine e la loro struttura terziaria solo nel 2022. Il lavoro dei ricercatori del Bael è considerato uno dei più importanti degli ultimi anni, perché l'intelligenza artificiale può essere utilizzata per sviluppare più rapidamente farmaci e vaccini in futuro.
Perdita della proteostasi - come si formano le proteine mal ripiegate
Tra il 40 e l'80% di tutte le proteine sono mal ripiegate e hanno bisogno di aiuto. È un numero enorme. Esistono diversi fattori che possono avere un effetto negativo sulla struttura delle proteine. Questi includono radiazioni ultraviolette, metalli pesanti, calore o etanolo. È quindi importante prestare attenzione ai relativi certificati, soprattutto quando si tratta di alimenti o integratori alimentari .
Queste influenze ambientali influenzano le nostre proteine tanto quanto il nostro DNA. Inoltre, lo stress ossidativo - noto colloquialmente come eccesso di radicali liberi - influisce sull'equilibrio proteico. Ma non è tutto lo stress da ER.
ER sta per reticolo endoplasmatico, un dispositivo presente in ogni nostra cellula la cui funzione potrebbe essere descritta come un centro logistico. Questo centro logistico può essere sovraccarico a causa dell'elevata domanda e le merci non possono più essere consegnate correttamente. Quello che Amazon, Alibaba e co. causerebbe molti problemi è anche pericoloso per la cellula. Tutte queste influenze possono causare il dispiegamento delle proteine e quindi la loro inutilità.
Proteostasi - come l'organismo si difende
La proteostasi coinvolge una serie di meccanismi nel tentativo di mantenere l'equilibrio. Per chiarezza, ci concentreremo su due dei meccanismi più importanti. In risposta a influenze ambientali dannose, la cellula produce un aumento di proteine della famiglia degli shock termici. Si tratta di proteine molto resistenti che possono stabilizzare altre proteine in situazioni di stress cellulare. Questo avviene grazie all'interazione con chaperoni.
Se la stabilizzazione o il ripristino del corretto ripiegamento non hanno successo, le proteine sono inutilizzabili per il momento e devono essere smaltite. Ciò che l'impianto di incenerimento dei rifiuti o il centro di riciclaggio fanno per noi, il proteasoma fa per l'organismo. Insieme a una piccola proteina chiamata ubiquitina (Ub), la molecola rotta viene etichettata più volte, degradata e scomposta nei suoi singoli aminoacidi.
Tutti questi sistemi lavorano in modo coordinato per ripristinare o smaltire le proteine mal ripiegate. Ciò consente all'organismo di prevenire l'accumulo di componenti danneggiati e di garantire il continuo rinnovamento delle proteine intracellulari. Un'altra componente dello smaltimento interno dei rifiuti della nostra cellula è l'autofagia, che vi abbiamo descritto come il 12° tipo di smaltimento dei rifiuti. Il segno distintivo dell'invecchiamento in modo più dettagliato.
Quanto alla teoria. Purtroppo, nella pratica non c'è alcuna garanzia che questi sofisticati meccanismi funzionino sempre. La parola chiave tempo ci porta già al punto successivo.
Lo sapevate? Nel nostro corpo esistono diverse proteine da shock termico. Sono classificati in base al loro peso. Come suggerisce il nome, si attivano, tra l'altro, con il calore. Uno dei modi migliori per farlo sono le cabine a infrarossi o le saune. Un aumento della concentrazione di proteine da shock termico è associato a una serie di benefici per la salute.
In uno studio, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che livelli più elevati di Hsp70 erano in grado di ridurre il mediatore infiammatorio interleuchina-10. Questo spiega perché la sauna può essere utile per infiammazioni come l'artrite.
Rughe - top per le proteine, flop in età avanzata
Sebbene si pensi alle rughe come a un segno dell'età e quindi a un segno negativo, ora sappiamo che per le proteine è vero il contrario.
Molti studi hanno dimostrato che la proteostasi cambia con l'aumentare dell'età. L'accumulo cronico di proteine mal ripiegate o dispiegate contribuisce allo sviluppo di alcune malattie legate all'età, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la cataratta. La frequenza di queste patologie è in costante aumento a causa della crescente aspettativa di vita.
La generazione di chaperoni in risposta a stress è inoltre marcatamente ridotta in età avanzata. Studi su modelli animali supportano l'ipotesi che la deplezione dei chaperoni sia la causa della riduzione della durata della vita. I vermi e le mosche geneticamente modificati, ad esempio, che producono più chaperoni, sono particolarmente longevi. Nei ceppi di topi longevi è stata riscontrata anche un'upregulation di alcune proteine da shock termico.
Inoltre, studi su cellule di mammifero dimostrano che l'iperregolazione di SIRT1 migliora la risposta allo shock termico. SIRT1 appartiene alla famiglia genetica delle sirtuine, che sono note come vie della longevità per i numerosi effetti associati all'invecchiamento. Molti altri esperimenti e studi hanno fornito prove scientifiche del legame tra quantità di chaperoni e durata della vita, ma citarli tutti esula dallo scopo di questo articolo.
Proteostop
La ricerca medico-biologica ha già fatto molta luce sulla proteostasi, ma ci sono modi concreti per fermare l'indebolimento della proteostasi dovuto all'età? Esistono effettivamente molti studi in merito.
Un approccio mira ad attivare la stabilità e il ripiegamento delle proteine mediato dai chaperoni. Nel modello murino, l'induzione farmacologica di una speciale proteina da shock termico ha preservato la funzione muscolare e rallentato la progressione di alcune malattie muscolari. I ricercatori hanno utilizzato i chaperoni anche in altri organismi modello per migliorare i fenotipi legati all'età. Le accompagnatrici del nostro corpo non sono quindi solo gentildonne, ma anche combattenti in prima linea contro l'età.
Un altro punto di partenza è il proteasoma e altri meccanismi che servono a degradare le proteine rotte, poiché gli studi dimostrano che l'attività di questi sistemi diminuisce con l'aumentare dell'età. Questo obiettivo è stato raggiunto con enzimi selezionati che hanno sviluppato il loro effetto all'interno di questa complessa via di segnalazione.
Eine Nahrungsergänzung mit Spermidin aktivierte beispielsweise das Autophagie-System. Si riferisce alla degradazione delle strutture cellulari danneggiate (come le proteine). In termini semplificati, l'autofagia ha una funzione simile a quella del proteasoma che conosciamo bene.
Rughe - top per le proteine, flop in età avanzata
Quando pensiamo alle rughe come a un segno dell'età e quindi a un segno negativo, ora sappiamo che per le proteine è vero il contrario.
Molti studi hanno dimostrato che la proteostasi cambia con l'aumentare dell'età. L'accumulo cronico di proteine mal ripiegate o dispiegate contribuisce allo sviluppo di alcune malattie legate all'età, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la cataratta. La frequenza di queste patologie è in costante aumento a causa della crescente aspettativa di vita.
La generazione di chaperoni in risposta a stress è inoltre marcatamente ridotta in età avanzata. Studi su modelli animali supportano l'ipotesi che la deplezione dei chaperoni sia la causa della riduzione della durata della vita. I vermi e le mosche geneticamente modificati, ad esempio, che producono più chaperoni, sono particolarmente longevi. Nei ceppi di topi longevi è stata riscontrata anche un'upregulation di alcune proteine da shock termico.
Inoltre, studi su cellule di mammifero dimostrano che la sovraregolazione di SIRT1 migliora la risposta allo shock termico. SIRT1 appartiene alla famiglia di geni delle sirtuine, che vengono definite vie della longevità per i numerosi effetti associati all'invecchiamento. Molti altri esperimenti e studi hanno fornito prove scientifiche del legame tra quantità di chaperoni e durata della vita, ma citarli tutti esula dallo scopo di questo articolo.
Proteostop
La ricerca medico-biologica ha già fatto molta luce sulla proteostasi, ma ci sono modi concreti per fermare l'indebolimento della proteostasi dovuto all'età? Ci sono effettivamente molti studi in merito.
Un approccio mira ad attivare la stabilità e il ripiegamento delle proteine mediato dai chaperoni. Nel modello murino, l'induzione farmacologica di una speciale proteina da shock termico ha preservato la funzione muscolare e rallentato la progressione di alcune malattie muscolari. I ricercatori hanno utilizzato i chaperoni anche in altri organismi modello per migliorare i fenotipi legati all'età. Le accompagnatrici del nostro corpo non sono quindi solo gentildonne, ma anche combattenti in prima linea contro l'età.
Un altro punto di partenza è il proteasoma e altri meccanismi che servono a degradare le proteine rotte, poiché gli studi dimostrano che l'attività di questi sistemi diminuisce con l'aumentare dell'età. Questo obiettivo è stato raggiunto con enzimi selezionati che hanno sviluppato il loro effetto all'interno di questa complessa via di segnalazione.
Eine Nahrungsergänzung mit Spermidin aktivierte beispielsweise das Autophagie-System. Si riferisce alla degradazione delle strutture cellulari danneggiate (come le proteine). In termini semplificati, l'autofagia ha una funzione simile a quella del proteasoma che conosciamo bene.
