En este texto sobre la medición desregulada de nutrientes como quinta característica del envejecimiento, tenemos que adentrarnos un poco más en la bioquímica de la célula. No te preocupes, suena peor de lo que es, pero para poder entender mejor los Hallmarks of Aging, necesitamos algunos términos técnicos, como mTOR, sirtuinas, IGF-1 o AMPK. Puedes encontrar más información en nuestro artículo sobre las cuatro vías de longevidad.
Pero incluso sin este artículo, al final de este texto sabrás por qué la restricción calórica ha llevado a una vida más larga en tantos animales. Que ciertas formas de ayuno y de restricción calórica tienen una importancia de gran alcance para la población en general lo demuestra el Premio Nobel de Fisiología o Medicina otorgado en 2016. Yoshinori Ohsumi, un biólogo celular japonés, recibió el prestigioso galardón por sus logros en la comprensión avanzada de la autofagia.
Se trata de un proceso, en el que los componentes celulares dañados se descomponen cuando las células “ayunan” durante un cierto tiempo. De este modo, las células envejecidas recuperan su funcionalidad, es decir, una especie de programa de reciclaje.
Ayunar significa, sin embargo, más que autofagia. En la cuestión de la relación entre el ayuno y la longevidad, hay mucho oculto en las profundidades de la molecularidad. Nos sumergimos contigo en esas profundidades y revelamos las rutas moleculares que hay detrás del ayuno.
El ayuno inhibe la vía de señalización IGF-1 y mTOR. El ayuno induce AMPK y las sirtuinas y de este modo combate el envejecimiento.
Hormonas y sus ejes
En el cuerpo hay innumerables hormonas que controlan procesos como el crecimiento muscular, la menstruación o la digestión. Sin embargo, la mayoría de las veces las hormonas no ejercen su efecto de forma directa. Muy a menudo están organizadas a lo largo de los llamados ejes o vías, lo que significa que una hormona estimula otra hormona y así sucesivamente hasta llegar al órgano final, donde una hormona ejerce entonces su efecto.
Para que no tengas que estudiar toda una clase sobre el tema, nos centraremos en un eje hormonal que está relacionado con la investigación sobre la longevidad.
¿Lo sabías? Si nuestro cuerpo produce demasiado de la hormona de crecimiento GH en la edad adulta, puede aparecer el cuadro clínico de la acromegalia . Las manos y la cara suelen ser las primeras afectadas y se vuelven anormalmente grandes. La causa suele ser una sobreproducción autónoma de GH en la glándula pituitaria.
El eje somatotrópico: GH e IGF-1
El eje somatotrópico incluye la hormona del crecimiento (GH, del inglés growth hormone) que es producida por la glándula pituitaria y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1, del inglés insulin-like growth factor). En el marco de este eje, la glándula pituitaria libera GH y esta, a su vez, estimula a las células (especialmente las células hepáticas) para producir IGF-1.
La transmisión de la señal dentro de la célula por parte del IGF-1 es la misma que la desencadenada por la insulina, que informa a las células sobre la presencia de glucosa (azúcar); de ahí el nombre característico del IGF-1. Entonces, cuando comemos algo, inevitablemente aumenta el azúcar en sangre y, con ello, también el IGF-1 y la insulina.
El diagrama te muestra los dos efectos principales del IGF-1 que nos interesan. Por un lado, se inhiben los factores de transcripción de la familia FOXO y, por otro lado, se activa mTOR.
Antes de confundirte con más nombres complicados, primero una breve explicación. FOXO significa Forkhead box Class O y, en esta forma, designa a una serie de factores de transcripción. Estas moléculas pueden activar o desactivar ciertos lugares de nuestro ADN. Puedes obtener más información en el artículo sobre cambios epigenéticos.
El nombre mTOR significa mammalian Target of Rapamycin. Debe su nombre al descubrimiento de que el medicamento rapamicina se une a este receptor. Más sobre esto más adelante. Ambas vías de señalización participan en el envejecimiento y se han conservado a través de la evolución, ya que han supuesto una ventaja de supervivencia.
Excursus: conservación evolutiva
La conservación evolutiva no tiene nada que ver con la conservación de alimentos, pero en cuanto al significado de la palabra se asemeja al término que conocemos. En detalle: En la evolución existe constantemente una presión de selección y solo sobreviven los organismos más funcionales.
Si ciertas secuencias genéticas o vías de señalización aparecen durante millones de años, esto significa que un organismo obtiene así una ventaja selectiva y que los demás se extinguen. Hoy en día, esta presión de selección se ha visto algo anulada por las posibilidades médicas altamente desarrolladas.Quien sufría un infarto en la Edad de Piedra moría con casi total seguridad; hoy en día existen los cuidados intensivos y una serie de medicamentos que lo evitan.
En este contexto, los estudios han obtenido ahora algunos hallazgos interesantes. Pequeñas mutaciones genéticas que reducen la función de IGF-1 se han asociado con la longevidad tanto en humanos como en organismos modelo. Esto es notable y también pone de manifiesto la importancia de estas vías para una vida larga y saludable.
Vía de señalización de IGF-1
En numerosos estudios se ha replicado una y otra vez el siguiente resultado: Una atenuación de la vía de señalización de IGF-1 prolonga de forma consistente la esperanza de vida de, por ejemplo, moscas, gusanos e incluso ratones. Esto tiene que ver, entre otras cosas, con el factor de transcripción FOXO , que también ha sido ampliamente estudiado. En circunstancias normales, el IGF-1 inhibe a la familia FOXO y, por lo tanto, los factores de transcripción no pueden ejercer su efecto. Si ahora la vía de señalización de IGF-1 está inhibida, entonces FOXO puede trabajar y garantizar que, a partir del ADN, se produzcan proteínas que contrarresten el proceso de envejecimiento.
La paradoja
Sin embargo, sería demasiado sencillo si eso fuera todo. A medida que envejecemos, sobre la base de los conocimientos anteriores esperaríamos que encontremos un nivel alto de IGF-1, ya que esta vía de señalización es, entre otras cosas, una de las causas del envejecimiento. Y aquí es exactamente donde radica el quid de la cuestión.
Algunos otros estudios describieron que durante el proceso normal de envejecimiento los niveles de GH e IGF-1 disminuyen. También en ratones con envejecimiento acelerado la concentración disminuyó. Entonces, ¿debemos descartar nuestra teoría sobre el envejecimiento y los niveles más altos de IGF-1?
No si les preguntamos a los defensores de la siguiente teoría. Según esta, los organismos con una menor funcionalidad de IGF-1 pueden vivir más tiempo en la vejez, porque esto conduce a un crecimiento celular más lento y a un metabolismo más pausado. Esto significa, en última instancia, menos daño celular, lo que a su vez es bueno para nosotros.
Así que el cuerpo vuelve a ayudarse a sí mismo regulando simplemente a la baja la vía de señalización con la edad para mantener los daños al mínimo. Como tantas veces, también aquí se requiere la capacidad de equilibrio de nuestro cuerpo, ya que niveles de IGF-1 extremadamente bajos no son compatibles con la vida. Eso es bastante lógico si recordamos la influencia del IGF-1 en el metabolismo y el crecimiento celular. Los diferentes resultados de los estudios, por lo tanto, ya no se excluyen entre sí, sino que se complementan mutuamente.
¿Lo sabías? Una alimentación variada y rica en vegetales contribuye de manera decisiva a que envejezcamos de forma saludable. Las vías de señalización que pueden activarse a través de los alimentos son diversas. Una de ellas es la vía del IGF-1. La sulforafano contenida en el brócoli pudo, en un estudio sobre la inducción de valores más bajos de IGF-1, prolongar la vida de C.elegans.
mTOR, AMPK, sirtuinas y ayuno
Además de la vía de señalización IGF-1, que es conocida por participar en la medición de la glucosa, hay otros tres sistemas de detección de nutrientes relacionados y conectados entre sí que ocupan un lugar central:
- mTOR sirve para detectar altas concentraciones de aminoácidos – por lo tanto, aumenta después de una comida rica en proteínas.
- AMPK detecta bajos niveles de energía a través de valores elevados de AMP. El AMP se produce cuando se consume el principal portador de energía del cuerpo, el ATP.
- Las sirtuinas, también conocidas como genes de la longevidad, reconocen estados de baja energía percibiendo altos niveles de NAD.
Si mTOR se regula a la baja, en levaduras, gusanos y moscas se observa una vida más larga. Farmacológicamente, mTOR puede inhibirse de forma específica mediante el principio activo rapamicina . Este mecanismo de acción se aprovecha en la cirugía de trasplantes. Tras los trasplantes de riñón, la rapamicina es un importante supresor del sistema inmunitario para evitar que el organismo rechace de inmediato el riñón ajeno.
Por muy prometedores que sean los estudios sobre la inhibición de mTOR y la esperanza de vida, igualmente preocupantes son los efectos secundarios de un tratamiento prolongado con rapamicina.Peor cicatrización de heridas, resistencia a la insulina y cataratas son algunas de las consecuencias.
Aun así, la rapamicina es la intervención química más sólida jamás descubierta para prolongar la vida útil en mamíferos. Por eso es aún más importante comprender los mecanismos implicados para determinar hasta qué punto los efectos perjudiciales y beneficiosos de la inhibición de mTOR pueden separarse entre sí
¿Lo sabías? El médico estadounidense y experto en longevidad Peter Attia dedica un capítulo entero a la rapamicina en su exitoso libro «Outlive». Los primeros estudios al respecto son prometedores, pero como la rapamicina tiene efectos secundarios muy fuertes y es un medicamento sujeto a prescripción, no se debe experimentar con ella bajo ninguna circunstancia.
Otro método para mantener bajos los niveles de mTOR es z.B. el ayuno. Pero también los llamados miméticos del ayuno (moléculas que le hacen creer al cuerpo que se encuentra en una situación de ayuno) pueden mantener bajos los niveles de mTOR. Entre ellos se incluye, entre otros, la berberina.
De abundancia de nutrientes y escasez de nutrientes
Por lo tanto, el mTOR, al igual que el IGF-1, debe regularse a la baja para provocar efectos positivos correspondientes sobre el envejecimiento. Mientras que IGF-1 (presencia de glucosa) y mTOR (presencia de aminoácidos) señalan abundancia de nutrientes, AMPK y las sirtuinas indican escasez de nutrientes (ausencia de energía). En consecuencia, una acción más intensa de AMPK y de las sirtuinas favorece un envejecimiento saludable.
El nivel de AMPK se incrementa, por ejemplo, mediante la metformina. Este medicamento es uno de los fármacos para la diabetes más antiguos y mejor estudiados. En gusanos y ratones sin enfermedades diabéticas previas, la administración de metformina prolongó la esperanza de vida.
¿Lo sabías? El té verde se considera saludable desde hace siglos y, mientras tanto, los científicos han podido identificar los principios activos que hay detrás. Así, la teanina contenida en el té verde tiene un efecto calmante y, al igual que EGCG , puede influir positivamente en el metabolismo del azúcar en sangre. La teanina pura del té verde también está presente en nuestras cápsulas de L-teanina.
Gandhi, el ayuno y el futuro
En conjunto, la información científica actualmente disponible respalda la idea de que la regulación de la ingesta de nutrientes contribuye a una vida larga y saludable.Además, los resultados de la investigación basados en los principios activos rapamicina y metformina son tan impresionantes como prometedores.
Aunque aún falte bastante investigación detallada, desde la perspectiva actual se puede decir, que nuestra quinta característica del envejecimiento también es un punto de partida prometedor para influir en el envejecimiento – y eso ya ahora. Al fin y al cabo, los efectos positivos del ayuno ya son evidentes y comprensibles en la actualidad.
Mahatma Gandhi dijo una vez:
“Los periodos de ayuno forman parte de mi ser. Puedo prescindir de ellos tan poco como de mis ojos. Lo que los ojos son para el mundo exterior, eso es el ayuno para el interior.”
Lo que entonces era espiritual, hoy es una realidad bioquímica… al menos la segunda parte.
En el próximo artículo de esta serie trataremos la sexta característica del envejecimiento: Disfunción mitocondrial.
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