Simplemente tomarse un descanso y recuperarse. A los seres humanos nos gusta hacer eso. Incluso se podría decir que está en nuestra naturaleza. Si se observa un poco más de cerca la base de nuestra existencia, las células, este pensamiento en realidad ya está bastante cerca de la realidad molecular. También las células, bajo ciertas circunstancias, hacen una pausa o dejan de dividirse. A este estado se le denomina senescencia celular.
Coloquialmente, a estas células se las llama a menudo “no-muertas” o “células zombi”. Y con ello no están muy lejos de la verdad, ya que las células senescentes no están ni muertas ni realmente vivas. Abordamos este descubrimiento relativamente nuevo de la ciencia en dos artículos.En el artículo sobre senolíticos te mostramos los fundamentos científicos y te damos consejos basados en la ciencia sobre cómo deshacerse de las células senescentes. En este artículo se trata más sobre la senescencia y su papel como uno de los Hallmarks of Aging.
Límite de Hayflick y telómeros: ¿cómo surgen los “no muertos”?
La senescencia (del lat. senescere; envejecer) desempeña un papel importante como etapa final de algunos procesos en el cuerpo. En los artículos anteriores sobre inestabilidad genómica y sobre la disfunción mitocondrial ya hemos conocido la senescencia. En la juventud, la senescencia parece ser una especie de estado intermedio seguro para las células degeneradas.
La senescencia celular es, en esencia, un bloqueo estable del ciclo celular. Los primeros descubrimientos en esta dirección fueron realizados a principios de la década de 1960 por los científicos Leonard Hayflick y Paul Moorhead. Descubrieron que los fibroblastos humanos (células del tejido conectivo) en un cultivo se dividen como máximo unas 50 veces antes de detenerse repentinamente y envejecer.
Lo que hoy es común era revolucionario en aquel entonces. En aquellos días ya lejanos predominaba en la biología celular la opinión de que todas las células cultivadas eran inmortales. Hayflick derribó este dogma con sus experimentos y descubrió que solo las células cancerosas tienen esta característica. El fenómeno del límite de división se llama senescencia replicativa, o según su descubridor: Límite de Hayflick.
Actualmente sabemos que la senescencia observada por Hayflick es causada por la acortamiento de los telómeros . Sin embargo, también existen otros estímulos, aparte del desgaste de los telómeros, que pueden desencadenar la senescencia celular.
¿Cómo se mide la senescencia?
Además de los daños en la zona de los telómeros, en particular otros dos factores contribuyen a la senescencia celular: daños en el ADN no telomérico y el locus INK4/ARF en el ADN.Ambos aparecen en relación con el envejecimiento cronológico y son capaces de inducir senescencia; esto se ha demostrado en experimentos. Pero ¿cómo se demuestra realmente algo así?
En primer lugar, es importante el hecho de que la senescencia no es directamente medible. No existe ningún parámetro de laboratorio que, tras una extracción de sangre, arroje un valor concreto. Por ello, los investigadores recurren a los llamados marcadores sustitutos, que permiten sacar conclusiones indirectas. En el caso de la senescencia celular se utilizan como marcadores los daños en el ADN o la β-galactosidasa asociada a la senescencia (SABG).
En un estudio del año 2009 se realizó una cuantificación en ratones basándose en estos dos parámetros. Se obtuvieron valores de aproximadamente un 8% de células senescentes en ratones jóvenes y aprox.17% en ratones muy viejos. Al considerar los valores por órganos, se encontraron valores similares en la piel, los pulmones y el bazo. Los investigadores no observaron cambios en el corazón, los riñones ni en el tejido muscular.
Esto es interesante porque significa que el grado de senescencia celular varía de un tejido a otro. En las células tumorales, por ejemplo, hay indicios experimentales de que están estrictamente supervisadas por el sistema inmunitario y, en consecuencia, pueden eliminarse de manera eficiente.
Envejecimiento y senescencia celular
Ahora sabemos que a medida que envejecemos, aumenta la cantidad de células senescentes. Esta observación se ha realizado en numerosos estudios. ¿Por qué es así? Sin entrar en demasiados detalles, hay una respuesta sencilla. Se producen demasiadas de estas células “no muertas” o se eliminan muy pocas. La verdad está en algún punto intermedio. Sin embargo, sería simplista concluir que por ello la investigación sobre el envejecimiento tiene ahora un nuevo enemigo. La relación no es tan lineal como parece a primera vista.
Es posible que el propósito principal de la senescencia sea otro muy distinto. A saber, la prevención de la proliferación de células dañadas y el desencadenamiento de su eliminación por el sistema inmunitario. Recordemos que el daño en el ADN es un marcador sustituto con el que se cuantifica la senescencia. La senescencia es u.A. una reacción compensatoria ventajosa para liberar el tejido de células dañadas e incluso potencialmente tumorales.
Sin embargo, el requisito previo para ello es un sistema de sustitución celular eficaz. Porque primero hay que eliminar las células senescentes y, posteriormente, volver a sustituirlas para que se mantenga la homeostasis o el equilibrio en el tejido. Y aquí es precisamente donde radica el problema en relación con el envejecimiento.
Este sistema de recambio tiene una tendencia a la ineficiencia con el aumento de la edad, lo que se refleja en una capacidad de regeneración celular insuficiente. Esto conduce a la acumulación de células senescentes que, tarde o temprano, empeoran el daño y refuerzan el envejecimiento. Sin embargo, la mera presencia de un número en constante aumento de células inactivadas no es decisiva. Más bien es el secretoma de los culpables.
El secretoma suena en principio misterioso, pero no es más que el conjunto total de todas las sustancias secretadas por una célula. En el caso de las células senescentes, el secretoma es especialmente rico en sustancias proinflamatorias y destructivas. En la ciencia se denomina Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). Por qué exactamente estas sustancias inflamatorias pueden causar problemas, lo descubrirás en nuestro artículo sobre inflammaging.
La división celular como mecanismo de reciclaje está estrictamente regulada en el cuerpo.
Transducción de señales mitogénicas: cuando algo sale mal en la división celular
Además de los daños en el ADN, una mitogénica (inductora de la división celular) transducción de señales está asociada con la senescencia. Se puede recordar más fácilmente mitógeno como MITOsis GENerador. La mitosis es el proceso de división celular. Existe una gran cantidad de estas alteraciones mitogénicas u oncogénicas (productoras de cáncer). Como reacción a estas señales, en la célula se puede desencadenar la senescencia. También para esto existen numerosos mecanismos, pero el locus INK4a / ARF es insuperable en importancia.
INK4a / ARF-Locus y p53: ¿qué se esconde detrás de estas abreviaturas?
No te asustes, el tema no es ni de lejos tan complicado como el título sugiere. La magnitud de p16INK4a (la proteína que se genera a partir del gen INK4a) está relacionada con la edad cronológica en todos los tejidos analizados, tanto en ratones como en humanos. Esta relevancia colosal es notable. El locus INK4a/ARF (lugar en el ADN) fue identificado en un metaanálisis (máxima evidencia científica) como el lugar genómico asociado con el mayor número de patologías relacionadas con la edad.
Entre ellas se incluyen distintos tipos de enfermedades cardiovasculares, diabetes, glaucoma y la enfermedad de Alzheimer. p53 es otra proteína que induce senescencia. La “p” en el contexto de la nomenclatura siempre significa proteína.
¿Lo sabías? La proteína p16Ink4a también es detectable en las células hepáticas senescentes. Una acumulación de estas células “zombi” con el tiempo contribuye a la activación de señales proinflamatorias procedentes de las células, también conocidas como el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), lo que puede conducir a una inflamación aumentada y a una mayor acumulación de grasa en el hígado. Este proceso suele estar asociado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
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¿Opuestos, pero aun así iguales?
Debido a la función inductora de senescencia de p16INK4a y p53, los investigadores plantearon la hipótesis obvia de que ambas proteínas contribuyen al envejecimiento fisiológico. Por lo tanto, el efecto promotor de la edad puede considerarse despreciable si se tienen en cuenta las ventajas mucho más importantes en la supresión tumoral. Sin embargo, en realidad la temática es algo más complicada, como resultados de investigación contradictorios permiten suponer.
En ratones que habían envejecido prematuramente debido a daños celulares extensos y persistentes la eliminación de p16INK4a y p53 logró una mejora de la función general del organismo. En otro experimento, los ratones con un ligero aumento de ambas proteínas presentaron una mayor esperanza de vida. Esta ventaja de supervivencia fue mayor de lo que sugeriría una menor incidencia de cáncer.
La activación de ambas proteínas mencionadas es, por lo tanto, una reacción ventajosa en lo que respecta al desarrollo de tumores y, por ende, de cáncer. De este modo se evita la propagación de células mutadas. Sin embargo, cuando los daños se extienden y afectan a una gran proporción de las células de nuestro cuerpo, el organismo ya no puede seguir el ritmo: la capacidad de regeneración se agota.Bajo estas condiciones, la activación de INK4a / ARF es perjudicial y el envejecimiento se acelera.
Senescencia celular – Conclusión
La senescencia celular es una respuesta compensatoria útil al daño, pero también puede acelerar el envejecimiento y ser perjudicial para la salud cuando los tejidos ya no pueden recuperarse lo suficiente. En última instancia, a partir de los estudios existen dos enfoques de intervención contrapuestos, que hasta la fecha ambos pueden contribuir a la longevidad.
Por un lado, un efecto supresor de tumores tiene efectos positivos sobre el envejecimiento. Por otro lado, la eliminación de células senescentes muestra en experimentos un retraso de las enfermedades relacionadas con la edad. Los “no muertos” no son, por tanto, completamente inútiles.
Probablemente sea como siempre en la naturaleza. En el equilibrio adecuado, las células senescentes son beneficiosas para nuestra salud, ya que nos z.B. ayudan a congelar las células dañadas para que no degeneren aún más. Por otro lado, la cantidad de células senescentes puede aumentar tanto con la edad y con ello también las inflamaciones, que se favorecen las enfermedades típicas de la edad.
En el siguiente artículo de esta serie trataremos el octavo sello del envejecimiento: agotamiento de las células madre.
