Simplemente tómate un descanso - relájate. Eso es lo que nos gusta hacer a los humanos. Incluso podrías inclinarte a decir que está en nuestra naturaleza. Si observamos más de cerca la base de nuestra existencia, las células, esta idea se aproxima bastante a la realidad molecular. Las células también se toman un descanso en determinadas circunstancias o dejan de dividirse. Este estado se conoce como senescencia celular.
Coloquialmente, estas células suelen denominarse "no muertas" o "células zombis". Y esto se acerca bastante a la verdad, porque las células senescentes no están ni muertas ni realmente vivas. En dos artículos analizamos este descubrimiento científico bastante reciente. En el artículo sobre senolíticos te mostramos el trasfondo científico y te damos consejos científicos sobre cómo deshacerte de las células senescentes. Este artículo es más sobre la senescencia y su papel como uno de los hallmarks moleculares del envejecimiento.
Límite de Hayflick y telómeros: ¿cómo se desarrollan los "no muertos"?
La senescencia (del latín senescere; envejecer) juega un papel importante como etapa final de algunos procesos en el organismo. En los artículos anteriores sobre inestabilidad genómica y disfunción mitocondrial ya hemos aprendido sobre la senescencia. A una edad temprana, la senescencia parece ser una especie de estado intermedio seguro para las células degeneradas.
La senescencia celular es básicamente una parada estable del ciclo celular. Los primeros descubrimientos en este sentido fueron realizados a principios de la década de 1960 por los científicos Leonard Hayflick y Paul Moorhead. Descubrieron que los fibroblastos humanos (células del tejido conjuntivo) en un cultivo se dividen un máximo de unas 50 vecesantes de quedarse repentinamente parados y envejecer.
Lo que hoy es habitual, entonces era innovador. En aquellos tiempos, la opinión predominante en biología celular era que todas las células cultivadas eran inmortales. Hayflick derribó este dogma con sus experimentos y descubrió que sólo las células cancerosas tenían esta característica. El fenómeno del límite de división se denomina senescencia replicativa, o en honor a su descubridor: límite de Hayflick.
Actualmente, sabemos que la senescencia observada por Hayflick está causada por el acortamiento de los telómeros . Sin embargo, también existen otros estímulos, aparte del desgaste de los telómeros, que pueden desencadenar la senescencia celular.
¿Cómo se mide la senescencia?
Además del daño telomérico, otros dos puntos en particularcontribuyen a la senescencia celular:el daño no telomérico del ADN y el locus INK4/ARF en el ADN. Ambos se producen en relación con el envejecimiento cronológico y son capaces de inducir la senescencia - esto se ha demostrado en experimentos. Pero, ¿cómo se demuestra realmente algo así
En primer lugar, es importante darse cuenta de que la senescencia no se puede medir directamente. No existe ningún parámetro de laboratorio que arroje un valor específico tras una muestra de sangre por lo que los investigadores utilizan los llamados marcadores sustitutosque permiten extraer conclusiones indirectas. En el caso de la senescencia celular, se utiliza como marcador el daño en el ADN o la galactosidasa beta asociada a la senescencia (SABG).
En un estudio de 2009, se cuantificaron estos dos parámetros en ratones. Esto dio como resultado valores de alrededor de 8% de células senescentes en ratones jóvenes y alrededor del 17% en ratones muy viejos. Observando los valores por órganos, se encontraron valores similares en la piel, los pulmones y el bazo. Los investigadores no observaron ningún cambio en el corazón, el riñón o el tejido muscular.
Esto es emocionante porque significa que el alcance de la senescencia celular difiere de un tejido a otro . En el caso de las células tumorales, por ejemplo, existen pruebas experimentales de que están estrictamente controladas por el sistema inmunitario y, como consecuencia, pueden eliminarse eficazmente.
Envejecimiento y senescencia celular
Ahora sabemos que la cantidad de células senescentes aumenta con la edad. Esta observación se ha realizado en numerosos estudios. ¿A qué se debe? Sin entrar en grandes detalles, la respuesta es sencilla. Demasiadas de estas células "no muertas" se generan o muy pocas se degradan. La verdad se encuentra en algún punto intermedio. Sin embargo, sería demasiado miope suponer que la investigación sobre el envejecimiento tiene ahora un nuevo enemigo. La conexión no es tan lineal como parece a primera vista.
Es posible que el objetivo principal de la senescencia sea muy distinto. A saber, prevenir la proliferación de células dañadas y desencadenar la eliminación por parte del sistema inmunitario. Recordemos que el daño en el ADN es un marcador sustitutivo utilizado para cuantificar la senescencia. La senescencia esu.A. una respuesta compensatoria beneficiosa para librar al tejido de células rotas y posiblemente incluso tumorales.
El requisito previo para ello, sin embargo, es un sistema de reemplazo celular eficaz. Esto se debe a que las células senescentes deben ser primero eliminadas y luego reemplazadas para que se mantenga la homeostasis o el equilibrio en el tejido. Aquí es precisamente donde está la trampa con respecto al envejecimiento.
Este sistema de recambio tiene tendencia a volverse ineficaz con el aumento de la edad, lo que se refleja en una falta de capacidad regenerativa de las células. Esto conduce a la acumulación de células senescentes, que tarde o temprano agravan los daños y aumentan el envejecimiento. Sin embargo, la mera presencia de un número cada vez mayor de células senescentes no es el factor decisivo. Más bien, el secretoma es el culpable.
El secretoma suena misterioso al principio, pero es "sólo" la totalidad de todas las sustancias secretadas por una célula. En el caso de las células senescentes, el secretoma es particularmente rico en sustancias proinflamatorias y destructivas. En ciencia, esto se conoce como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Puede averiguar exactamente por qué estas sustancias inflamatorias pueden causar problemas en nuestro artículo sobre inflamación.
La división celular como mecanismo de reciclaje está estrictamente regulada en el organismo.
Señalización mitogénica: cuando algo va mal durante la división celular
Además del daño en el ADN, la excesiva señalización mitogénica (que induce la división celular) se asocia con la senescencia. Mitógeno puede recordarse más fácilmente comoMITO se GENgenerador. La mitosis es el proceso de división celular. Existen muchos de estos cambios mitogénicos u oncogénicos (causantes de cáncer). En respuesta a estas señales, se puede desencadenar la senescencia en la célula. También existen varios mecanismos para ello, pero el locus INK4a/ARFno tiene rival en importancia.
INK4a/ARF locus y p53 - ¿qué hay detrás de las abreviaturas?
No se alarme, el tema no es ni mucho menos tan complicado como sugiere el titular. La extensión de p16 INK4a (la proteína producida en base al gen INK4a) está relacionada con la edad cronológica en todos los tejidos analizados, tanto en ratones como en humanos. Esta colosal relevancia es notable. El locus INK4a/ARF (localización en el ADN) fue identificado en un metaanálisis (máxima evidencia científica) como el locus genómico asociadocon el mayor número de patologías asociadas a la edad.
Entre ellas se encuentran varios tipos de enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el glaucoma y la enfermedad de Alzheimer. p53 es otra proteína que induce la senescencia. "p" siempre significa proteína en la nomenclatura.
¿Sabías que la proteína p16 Ink4a también es detectable en células hepáticas senescentes. La acumulación de estas células "zombis" a lo largo del tiempo contribuye a la activación de la señalización proinflamatoria de las células, también conocida como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) , que puede conducir a un aumento de la inflamación y a una mayor acumulación de grasa en el hígado. Este proceso se asocia a menudo con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
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¿En contraste, pero sigue siendo lo mismo?
A partir de la función inductora de senescencia de p16 INK4a y p53, los investigadores formularon la hipótesis de que las dos proteínas contribuyen al envejecimiento fisiológico . El efecto promotor del envejecimiento es, por tanto, insignificante si se tienen en cuenta los beneficios mucho más importantes en la supresión de tumores. Sin embargo, la cuestión es en realidad algo más complicada, como sugierenresultados contradictorios de la investigación .
En ratones prematuramente envejecidos debido a un daño celular extenso y persistente, la eliminación de p16 INK4a y p53 mejoró la función general del organismo. En otro experimento, los ratones con un ligero aumento de ambas proteínas mostraron una mayor longevidad. Esta ventaja en la supervivencia fue mayor de lo que sugeriría una menor incidencia de cáncer.
La activación de las dos proteínas mencionadas es, por tanto, una respuesta beneficiosa con respecto al desarrollo de tumores y, por tanto, de cáncer. Así se evita la propagación de las células mutadas. Pero cuando el daño es generalizado y afecta a una gran proporción de las células de nuestro cuerpo, éste ya no puede seguir el ritmo : su capacidad regenerativa se agota. En estas condiciones, la activación de INK4a/ARF es perjudicial y se acelera el envejecimiento.
Senescencia celular - Conclusión
La senescencia celular es una respuesta compensatoria beneficiosa al daño , pero también puede acelerar el envejecimiento y ser perjudicial para la salud si los tejidos ya no pueden recuperarse lo suficiente. En definitiva, según los estudios realizados, existen dos enfoques de intervención contrastados , ambos capaces de contribuir a la longevidad hasta la fecha.
Por un lado, un efecto supresor de tumores tiene efectos positivos sobre el envejecimiento. Por otro lado, la eliminación de células senescentes en experimentos muestra un retraso en las enfermedades relacionadas con la edad. Los "muertos vivientes" no son, por tanto, completamente inútiles .
Probablemente es lo mismo de siempre en la naturaleza. En el equilibrio adecuado, las células senescentes son beneficiosas para nuestra salud, ya que nos ayudan z.Ba congelar las células rotas para que no degeneren más. Por otro lado, el número de células senescentes puede aumentar tanto con la edad y con ello también la inflamación que se fomentan las enfermedades típicas relacionadas con la edad.
El siguiente artículo de esta serie trata sobre el octavo rasgo distintivo del envejecimiento: El agotamiento de las células madre .
